B-ALL患者Allo-SCT后复发怎么办？张曦教授：供体来源的CAR-T细胞治疗可行！｜血液周刊

Original 医学界血液频道医学界血液频道 2021-12-24

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要点一览

JCO：老年高危MDS患者予以5-Aza联合Allo-SCT较连续5-Aza治疗具有更优的EFS率。
Blood：国际T细胞研究项目的最终分析结果揭示了AITL的预后及其相关因素。
Blood：基于PTCy的GVHD预防模式下，MUD-SCT较Haplo-SCT具有更好的预后。
Leukemia：供体来源的CD19 CAR-T细胞疗法是Allo-SCT后复发B-ALL患者的一种有效治疗手段。
Blood Advances：泽布替尼可作为R/R MCL的有效治疗手段。
Haematologica：高危CLL患者Allo-SCT后，MRD驱动的免疫干预可有效改善临床结局。
新药：首个国产重组人凝血因子Ⅷ获批上市。

>>>> 1.JCO：老年高危MDS患者予以5-Aza联合Allo-SCT较连续5-Aza治疗具有更优的EFS率。

Nicolaus Kröger教授等人近日报道了一项前瞻性、多中心临床研究，研究人员在55-70岁高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，比较了5-Aza预处理后进行异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）治疗和继续5-Aza治疗的疗效及安全性差异，该结果发表于Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究共招募了190例患者，接受4-6个周期的5-Aza治疗，然后在减低剂量预处理后接受人类白细胞抗原（HLA）相合的Allo-SCT，如果患者没有合适的供体，则接受继续的5-Aza治疗。

其中共有162例患者接受了5-Aza的诱导治疗，仅108例（67%）患者在诱导治疗后分配到Allo-SCT组（N=81）或继续5-Aza组（N=27）。Allo-SCT组患者1年累计的治疗相关死亡率（TRM）为19%。Allo-SCT组和继续5-Aza治疗组患者的3年无事件生存（EFS）率分别为34% vs 0%（P＜0.0001），3年总生存（OS）率分别为50% vs 32%（P=0.12）。在5-Aza连续治疗组中，14例疾病进展（PD）的患者接受了替代供体的挽救性Allo-SCT，43%的患者在末次随访时仍存活。

该研究表明，在老年高危MDS患者中，与5-Aza诱导后予以减低剂量预处理的Allo-SCT治疗较5-Aza连续治疗，更能显著提高患者的EFS率。

本周专家视角：Allo-SCT是MDS患者唯一的治愈手段，但其TRM限制了在老年MDS患者中的广泛应用。新型药物5-Aza虽然提高了MDS治疗疗效，但其在患者治愈上的优势并不如Allo-SCT。临床上，对于老年高危MDS患者，应使用何种治疗模式最佳？目前尚无定论。
近日有研究显示，针对该类患者选择5-Aza诱导联合Allo-SCT巩固治疗，较单纯连续5-Aza治疗相比，3年EFS率获益更加显著，但二者的3年OS率无显著差异。
该研究提示我们，在日常临床实践中针对50-70岁高危MDS患者，如果有合适的条件，还是应该积极尝试减低预处理剂量的Allo-SCT，使更多的患者获得治愈。

>>>> 2.Blood：国际T细胞研究项目的最终分析结果揭示了AITL的预后及其相关因素。

Ranjana H Advani教授等人近日在Blood杂志上报道了一项来自国际T细胞研究项目的最终分析结果，揭示了血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）的预后及其相关因素。

研究者们对2006年至2018年间参加国际、前瞻性T细胞研究项目的282例AITL患者进行了亚组分析。中位年龄为64岁，90%的患者患有晚期疾病，81%的患者接受了基于蒽环类药物的治疗方案。结果显示，13%的患者在首次达到完全缓解（CR1）时接受了自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。

总体而言，AITL患者的5年OS率和无进展生存（PFS）率分别为44%和32%。其中在CR1时进行ASCT巩固治疗的患者预后得到了改善。多变量分析显示，年龄≥60岁、ECOG评分＞2、C-反应蛋白（CRP）升高和β2-微球蛋白（β2-MG）升高均与AITL患者的不良预后相关。

一种新的预后评分（AITL评分）结合上述因素，将AITL患者分为低、中和高风险亚组，三组患者的预计5年OS率分别为63%、54%和21%。较现有预后模型而言，AITL评分能更好地预测患者的预后。另外，24个月内疾病进展（POD 24）是AITL患者的一个强有力的独立预后因素，POD24和无POD24的患者的5年OS率分别为6% vs 63%（P＜0001）。

该研究结果表明，AITL评分系统、POD24均能有效预测AITL患者的预后。

本周专家视角：AITL是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一种独特亚型，具有独特的临床病理特征和不良预后。AITL缺乏有效的治疗手段，同时也缺乏精准的预后评估模型。
近日，有研究提示AITL评分系统以及POD24均有望作为AITL预后判断模型的重要因素。但这些数据均需要在前瞻性的队列研究中进一步证实。该研究同时也表明，AITL的最佳治疗仍然需要进一步探索。

>>>> 3.Blood：基于PTCy的GVHD预防模式下，MUD-SCT较Haplo-SCT具有更好的预后。

有研究者分析了使用基于移植后环磷酰胺（PTCy）作为GVHD预防方案时，单倍体（Haplo）-SCT和无关供者（MUD）-SCT的疗效差异，相关结果近日发表在Blood杂志。

研究者们分析了2011年至2018年期间符合条件的成人急性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）患者，其中Haplo-SCT（2036例）和MUD-SCT（284例）。Cox回归模型用于比较供体类型之间的结果。进一步分析显示，在接受减低剂量预处理的Haplo-SCT和MUD-SCT患者中，2年移植失败率分别为3% vs 11%，MUD-SCT患者具有更低的2-4级急性GVHD（aGVHD）（P=0.022）、3和4级aGVHD（P=0.016）和非复发死亡率（P=0.0008），同时也具有更高的无病生存（DFS）率（P=0.008；55%vs 41%）和OS率（P=0.001；67%vs 54%）。

在接受预处理的Haplo-SCT和MUD-SCT患者中，MUD-SCT患者在第100天具有更高的的血小板恢复率（95% vs 88%）、更低的3-4级aGVHD发生率（P=0.07）和cGVHD发生率（P=0.05）。

该研究结果证实了供体-受体HLA匹配程度对Allo-SCT的重要性，使用PTCy作为GVHD预防方案时，MUD-SCT较Haplo-SCT具有更优的预后。

本周专家视角：PTCy是一种预防Allo-SCT后发生GVHD的手段。基于PTCy的GVHD预防方案使得Haplo-SCT能够顺利进行，且其与使用传统GVHD预防方案的MUD-SCT具有相似的临床预后。但在同样基于PTCy预防GVHD的模式下，Haplo-SCT与MUD-SCT的预后差异目前尚不明确。近日有研究提示，在基于PTCy预防GVHD的模式下，选择MUD-SCT或更能使患者获益。

>>>> 4.Leukemia：供体来源的CD19 CAR-T细胞疗法是Allo-SCT后复发B-ALL患者的一种有效治疗手段。

陆军军医大学新桥医院全军血液病中心张曦教授团队分析了供者来源的异体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在Allo-SCT后复发的B-ALL患者中的疗效和安全性，该结果近日发表在Leukemia杂志。

该研究共纳入了43例患者，患者1年EFS率和OS率为43%。研究结果显示，34例患者达到组织学完全缓解（CR，79%，95%CI 66%-92%）。38例（88%）患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中7例患者经历了≥3级CRS；2例患者死于多器官衰竭和CRS；9例（21%）的患者经历了≤2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；2例患者出现了≤2级aGVHD。

另外，在32例获得组织学CR且未桥接第二次移植的患者中，1年累积复发率为41%，1年EFS率和OS率为59%。

该研究表明，供体来源的CAR-T细胞疗法是移植后复发B-ALL患者安全且有效的治疗手段。

本周专家视角：CAR-T细胞疗法是B-ALL中具有里程碑意义的治疗手段，迄今为止绝大多数CAR-T细胞疗法均为自体CAR-T细胞相关研究，其在B-ALL患者中的疗效和安全性数据较充分。
另外，自体CAR-T细胞仍存在很多尚未解决的问题，如制备失败等，因此近年来有研究者开始探索供者来源异体CAR-T细胞的临床应用价值，但关于供者来源的异体CAR-T细胞疗法在B-ALL患者中的疗效和安全性目前尚不清楚。

近日，张曦教授团队报道的一项研究提示，供体来源的CAR-T细胞疗法是Allo-SCT后复发B-ALL患者值得尝试的治疗手段，但需要注意的是其具有较高的CRS率，我们期待更大样本量的前瞻性临床研究数据。

>>>> 5.Blood Advances：泽布替尼可作为R/R MCL的有效治疗手段。

近日，有研究者报道了泽布替尼在复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中的疗效和安全性，其结果发表在Blood Advances杂志。

在一项使用泽布替尼治疗各种B细胞恶性肿瘤患者的I/II期临床研究中，研究者们进一步对泽布替尼每日总剂量为320 mg的R/R MCL（N=32）亚组患者相关数据进行了分析。

结果显示，中位随访时间为18.8个月时，有18例患者停止治疗[（10例患者因PD，8例因治疗相关不良事件（AE）]。最常见的AE是腹泻、挫伤、便秘和上呼吸道感染。其中有18.8%的患者经历了≥3级感染，常见的≥3级AE为贫血、肺炎和肌痛。该治疗的总有效率（ORR）为84%，CR率为25%，中位反应持续时间（DOR）为18.5个月，中位PFS为21.1个月。

该研究表明，泽布替尼在R/R MCL患者中具有良好的耐受性和临床活性。

本周专家视角：小分子靶向药物的问世，使得慢性淋巴细胞白血病（CLL）和MCL患者的治疗进入了靶向治疗时代，使得患者的疗效和生活质量得到了显著提高。泽布替尼是一种高选择性Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，近日报道的一项研究提示泽布替尼或可作为R/R MCL患者安全且有效的治疗选择。但仍需更大样本量的前瞻性临床研究数据进一步证实其临床应用价值和安全性。

>>>> 6.Haematologica：高危CLL患者Allo-SCT后，MRD驱动的免疫干预可有效改善临床结局。

近日，Olivier Tournilhac教授等人，分析了高危CLL患者Allo-SCT后，根据微小残留病（MRD）状态指导患者免疫干预（Md-PII）治疗的临床结局，该结果发表在Haematologica杂志。

该项II期临床研究，依据Allo-SCT后12个月时MRD的状态进行Md-PII，治疗包括环孢素（CsA）减量和供者淋巴细胞输注（DLI）。该研究共纳入了42例高危、复发CLL患者，移植前MRD阴性率为14.2%，Allo-SCT后12个月时MRD阴性率为64%。中位随访36个月时，3年OS率、非复发死亡率和累积复发率分别为86.9%、9.5%和29.6%。患者2年局限和广泛的cGVHD的发生率分别为38%和23%。15例患者在停用CsA后MRD状态转为阴性。任意时间点的MRD阴性与患者的低复发率（P=0.004），以及PFS（P＜0.005）和OS（P=0.047）改善显著相关。

该研究表明，高危、复发CLL患者进行Allo-SCT后，MRD驱动的Md-PII能进一步改善患者预后。

本周专家视角：迄今为止，Allo-SCT仍然是高危、复发性CLL患者潜在治愈手段。前期研究显示，针对这种高危、复发的CLL患者，Allo-SCT后12个月时的MRD状态可有效预测患者的复发情况。但是MRD驱动的治疗干预是否会影响患者的预后目前尚不清楚。
近日有研究显示，Allo-SCT后MRD驱动的Md-PII能有效改善高危、复发CLL患者的疗效。该研究为MRD从预后价值到指导治疗的转变奠定了良好的基础。

>>>> 7.新药：首个国产重组人凝血因子Ⅷ获批上市。

日前，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，神州细胞注射用重组人凝血因子VIII（SCT800）已正式获批。此次获批的适应症为：青少年及成人血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏症）患者出血的控制和预防。

本周专家视角：血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（Coagulation FactorⅧ，FⅧ）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。目前，血友病A的主要治疗手段是凝血因子Ⅷ替代治疗，包括人凝血因子和重组人凝血因子。此次神州细胞SCT800的获批，意味着首款中国国产重组人凝血因子VIII即将来到患者身边，惠及更多国内患者。

专家简介

王亚非教授
博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Nicolaus Kröger,Katja Sockel,Christine Wolschke,et al.Comparison Between 5-Azacytidine Treatment and Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Elderly Patients With Advanced MDS According to Donor Availability(VidazaAllo Study).J Clin Oncol.2021 Jul 20;JCO2002724.[2].Ranjana H Advani,Tetiana Skrypets,Monica Civallero,et al.Outcomes and prognostic factors in angioimmunoblastic T-cell lymphoma:final report from the international T-cell Project.Blood.2021 Jul 22;138(3):213-220.[3].Mahasweta Gooptu,Rizwan Romee,Andrew St Martin，et al.HLA-haploidentical vs matched unrelated donor transplants with posttransplant cyclophosphamide-based prophylaxis.Blood.2021 Jul 22;138(3):273-282.[4].Cheng Zhang,Xiao-Qi Wang,Rong-Li Zhang,et al.Donor-derived CD19 CAR-T cell therapy of relapse of CD19-positive B-ALL post allotransplant.Leukemia.2021 Jun;35(6):1563-1570.[5].Constantine S Tam,Stephen Opat,David Simpson,et al.Zanubrutinib for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma.Blood Adv.2021 Jun 22;5(12):2577-2585.[6].Olivier Tournilhac,Magali Le Garff-Tavernier,Stéphanie Nguyen Quoc,et al.Efficacy of minimal residual disease driven immune-intervention after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for high-risk chronic lymphocytic leukemia:results of a prospective multicenter trial.Haematologica.2021 Jul 1;106(7):1867-1875.