打破复发难治枷锁，CAR-T为更多患者点燃「治愈」希望！

*仅供医学专业人士阅读参考

CAR-T时代的崛起，开启了R/R大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）生命长跑的新赛道！

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型之一，其发病率占NHL的31％～34％[1]。据估计，全球每年约有15万例新发大B细胞淋巴瘤，患者通常表现为进行性淋巴结肿大、淋巴结外病变或两者兼有[2]。

R/R DLBCL治疗身陷多种困境

约60%-65%的DLBCL患者可以通过临床标准一线R-CHOP方案治疗后获得治愈/长期生存。然而，接受R-CHOP治疗的患者中约有15%的患者为初始难治患者，另有20%~25%的患者在初始缓解后复发，且多在2年内[3]。

一旦一线R-CHOP方案治疗失败，患者将面临更艰难的局面，约73%的一线治疗后复发/难治的患者对后续挽救治疗无反应或无法接受自体干细胞移植（ASCT）[4]。

针对R/R DLBCL的新药虽然层出不穷，但并没有实现总体生存获益的突破。传统挽救治疗方案总缓解率（ORR）仅26%-30%，完全缓解率（CRR）仅7%-9%，患者中位总生存期（OS）仅5.9-6.3个月[4,5]。也就是说，大部分R/R DLBCL患者无法从现有的治疗手段中获得有效的缓解以及长期生存。

“晚期群体巨大”、“高复发率”、“生存差”、“新药获益有限”，这一系列字眼均告诉我们——R/R DLBCL的治疗成为了临床上一大难题。

怎么突破这个瓶颈？科学家们逐渐意识到解决这个难题或许得依靠真正创新性的疗法。

创新背后：
CAR-T治疗真正实现临床疗效突破

什么是CAR-T？为什么说CAR-T细胞治疗是创新性的突破疗法？

所谓的CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗，利用基因工程技术，对人体的T细胞进行武装改造，并将改造后的T细胞（即CAR-T细胞）回输给患者体内，改造后的CAR-T细胞可在体内扩增并杀灭肿瘤。包含CAR-T疗法在内的免疫治疗被认为是继手术、放疗和传统化疗之后的“第四大癌症治疗方法”。

图1：CAR-T细胞是经过武装后的“超级T细胞”

除了实现“细胞攻击细胞”这种治疗理念上的巨大变革，CAR-T细胞治疗在疗效方面也有了“质”的飞跃。

多项针对R/R DLBCL患者的研究数据显示，相比传统挽救治疗，CAR-T治疗疗效更为显著（表1）。

表1：CAR-T细胞治疗与传统挽救治疗的疗效差异[4-8]

根据国际上已公布的CAR-T细胞治疗R/R LBCL患者截至目前的长期数据显示，患者4年总生存率达44%，这意味着CAR-T可使原本已无其他有效治疗方案可选的患者，有将近一半的机会获得治愈/长期生存。而且通过国际上主要CAR-T产品已公布的患者生存曲线可以看出，接受CAR-T治疗的R/R LBCL患者，其总体生存曲线在1年以后即进入稳定的“平台”阶段，也就是说1年以后，患者发生疾病进展而导致的死亡风险逐渐变小。

图2：不同CAR-T产品治疗后患者生存曲线

CAR-T既至，未来已来：CAR-T创造“治愈”的奇迹

那么，CAR-T疗法能为复发难治患者带来什么获益？

▌ 9年无癌生存，验证CAR-T“治愈性”疗效

说到CAR-T，不得不提一下那位叫Emily Whitehead的美国小女孩的故事。2012年，当时才7岁Emily因急性淋巴细胞白血病（ALL）二次复发后，而命悬一线，医生束手无策，已无其他有效治疗方案可选。在这种情况下，Emily参加了一项CAR-T治疗临床研究，从此，改变了她的命运。接受CAR-T治疗后，Emily病情明显好转，一段时间后，肿瘤细胞已完全从她体内被清除。至今，Emily已无癌生存超过9年，真正实现了长期无病生存。

图3：Emily 9年来的纪念日照片

图片来源及Emily的故事，可参见：https://emilywhiteheadfoundation.org/。仅用于医学教育，不用于任何商业目的。

▌ 国内CAR-T治疗踏上主赛道，期待更多中国的“Emily”

CAR-T在国内的应用情况如何？

目前，国内已有一款来自复星凯特公司的商业化CAR-T产品（奕凯达，阿基仑赛）正式获批上市。而另一款来自药明巨诺公司的CAR-T产品（瑞基奥仑赛）也即将获批上市，成为国内第二款上市的CAR-T产品。两款CAR-T产品上市后，均将用于R/R LBCL患者的三线治疗。

药明巨诺是最早在国内开展CAR-T细胞治疗R/R LBCL注册临床研究的公司之一，从2017年第1例患者接受瑞基奥仑赛回输治疗至今，已完成超过100例患者的回输治疗。RELIANCE研究[9]是瑞基奥仑赛在中国开展的CAR-T注册临床研究，也是目前中国最大规模的CAR-T治疗R/R LBCL的注册临床研究，其结果显示：在纳入的59例复发/难治LBCL患者中，接受瑞基奥仑赛治疗6个月时，最佳ORR达75.9%，最佳CRR达51.7%，首次达CR的中位时间为0.95个月，这意味着通过瑞基奥仑赛治疗后，超过一半的患者可在一个月内获得完全缓解。安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）发生率分别仅为5.1%和3.4%。第1例接受瑞基奥仑赛治疗的患者，至今已无病生存超过3年。

值得一提的是，RELIANCE研究更贴合中国人群情况，是在中国临床环境下、通过标准注册临床路径得出的高质量研究结果。据悉，其长期数据将在今年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上公布，有望引领中国CAR-T治疗临床实践。

以上种种都在告诉我们，CAR-T细胞治疗给患者带来的长期缓解，甚至治愈，并不是一个神话，而是多项惊人疗效数据和临床实例的反复验证。CAR-T这项传奇式的疗法也不再“神秘”，它已经来到了我们身边。

参考文献：[1]中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年2月修订版）.[2]Sehn LH,Salles G.Diffuse large B-cell lymphoma.N Engl J Med 2021;384:842-858.[3]Sarkozy Clémentine,Sehn LH,et al.Ann Lymphoma 2019;3:10.[4]Crump M,et al.Blood.2017;130(16):1800-1808.[5]Wang S,et al.Cancer Communications.2020;1-11.[6]Johnson PC,et al.Leuk Lymphoma.2020 Nov;61(11):2561-2567.[7]Locke FL,et al.Lancet Oncol.2019 Jan;20(1):31-42.[8]Abramson JS,et al.Lancet.2020 Sep 19;396(10254):839-852.[9]Ying Z,et al.Cancer Med 2021;10(3):999-1011.

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