大市场：抗癫痫领域逐渐被挖掘
图一 治疗癫痫病临床常用药物
逐渐引起国人重视的新靶标-钾离子电压门控通道
目前，国内外电压门控离子通道是研究尤为炽热。其中, 钾离子电压门控通道在调节神经元的兴奋性方面显示出的独特性, 日渐引起药物研发者的注意。钾通道开放时促进钾外流,引起细胞膜复极化和超极化, 从而降低细胞的兴奋性。目前发现的电压门控性钾离子通道基因家族有KCNQ1、KC2NQ2、KCNQ3、KCNQ4四个成员。其中KCNQ2和KCNQ3是编码M型钾通道基因, 共同参与了M电流的形成, M电流是一种慢激活/失活的钾电流, 在决定电活性阈值及突触传入的反应中均起重要的作用。 因此, KCNQ2/3通道便成为抗癫痫药物研发者的焦点, 瑞替加滨(Retigabine)便是一个很好的例子，通过增大M电流以降低中枢兴奋性, 是一种非常有效的抗癫痫剂, 能有效的治疗部分性癫痫的发作。同时, 神经KCNQ2/3通道也是各种神经疾病的药物靶标，包括慢性和神经性疼痛，耳聋和精神疾病等。
国外在研的钾通道开放剂
2011年6月10日，Valeant制药公司和葛兰素史克(GSK)合作研发的钾通道开放剂-瑞替加滨(Retigabine，又名依佐加滨，商品名Potiga)片剂，获得美国FDA批准在美国上市，被用于治疗成人癫痫患者部分性发作，也是首个以钾通道为靶向的抗癫痫病药物。瑞替加滨既是钾离子通道的开启者又是γ-氨基丁酸(GABA)的增强剂，双重作用机制，可以从不同机制上控制癫痫的发作，缓解病情。
上市后，瑞替加滨临床疗效显著，特别是对部分难治性癫痫以及癫痫性脑病的患者。然而，因该药品自身结构的局限，部分长期用药患者产生严重副作用，如皮肤及视网膜色素沉着严重等毒副作用，于2013年被警告，2017年主动撤市。基于电压门控性钾离子通道的抗癫痫药物研发，很快成为科学家们攻克癫痫病的新方向，并成为寄予厚望的新靶点。
2015年6月，SciFluor Life Sciences, Inc公布，在HEK293T细胞中，SF-0034能将KCNQ2 / 3通道的电压依赖性转移到更负的电压，是瑞替加滨的5倍左右。从大脑皮质锥体神经元中条件性缺失KCNQ2表明，SF-0034需要表达KCNQ2 / 3通道以降低CA1海马神经元的兴奋性。研究显示，SF-0034在啮齿动物中比瑞替加滨更有效、毒性更小，能较好的抗惊厥，同时，SF-0034还可以防止小鼠耳鸣的发生，相关专利两篇WO 2013165575/WO-2017214539。
2016年12月，临床前数据在德克萨斯州休斯顿举行的第70届美国癫痫学会年会上公布。此外SF0034还增加了表达变异的细胞中的电流密度，特别是在野生型和多个亚阈值范围内（分别为350和400%（在-40 mV）对照）通道。期待下一步的临床数据。
2017年4月，Xenon公司在通过资产购买协议从Bausch Health Companies Inc公司处获得XEN1101。2018年8月，瑞替加滨结构优化的二代抗癫痫新药XEN1101成为Xenon公司研制的选择性Kv7钾通道开放剂，用于治疗癫痫。XEN1101的临床1b期经颅磁刺激试验(TES)，获得积极结果。
XEN1101化学结构显著优化瑞替加滨的效价、选择性和PK，并且预期不会出现依佐加滨特有的皮肤和眼睛色素问题。已完成的临床1b期TMS研究是对20名健康男性受试者进行的一项双盲、安慰剂对照、随机交叉研究，研究显示XEN1101具有降低皮质脊髓兴奋性的能力，有望成为二代抗癫痫候选新药。
国内新药-派恩加滨（Pynegabine）
近日，由上海药物研究所自主研发的抗癫痫1类新药派恩加滨片获得国家药品监督管理局核准签发药物临床试验批件，获准开展进一步的临床研究。
派恩加滨（Pynegabine）是克服了瑞替加滨化学结构的局限，靶向钾通道KCNQ的新一代抗癫痫候选新药。 药物所研发团队历时八年，经过不断地结构修饰、改造，纵观药效、安全性及代谢等特性，最终确定了该候选新药派恩加滨。临床前研究显示，与I代的瑞替加滨相比，具有良好的化学稳定性、脑内高分布，不仅降低了色素沉着风险，同时也提升了其体内抗癫痫病的药效，在难治性动物癫痫模型上显示良好的抗癫痫效应。
派恩加滨有望成为具有自主知识产权的抗癫痫新药，为众多难治性癫痫患者带去福音。
参考：
2018-2024年中国抗癫痫药物市场深度调查与未来前景预测报告
汤森路透Cortellis药物研发的综合情报
KCNQ potassium channels in sensory system and neural circuits. Acta Pharmacologica Sinica，DOI:10.1038/aps.2015.131
上海药物研究所科研动态
药融数据，Pharnex Datamonitor；