【罕见病】皮肤T细胞淋巴瘤单抗进展
皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-Cell Lymphoma，CTCL）是非霍奇金淋巴瘤疾病中的一种，是原发于皮肤的由T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病。CTCL最常见的两种类型为蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）和Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）。CTCL多见于中老年，属于恶性程度较低的肿瘤，MF临床上症状表现为患者出现红斑、斑块、皮肤萎缩等情况，早期该肿瘤主要局限于皮肤，晚期会侵犯淋巴结和内脏等器官，致死率极高；SZS临床上症状表现为泛发型红皮病，伴有剧烈的瘙痒、水肿或者脱屑并且伴有淋巴结肿大的现象，具有较强的侵袭性，预后较差，生存率低。
以下为部分皮肤T细胞淋巴瘤单抗进展，供参考：
Brentuximab vedoti
美国FDA已于2017年11月19日批准Brentuximab vedotin治疗原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或CD30表达蕈样真菌病（MF）的成人患者，是一种针对群集分化CD30+细胞的抗体-药物偶联物。
Brentuximab vedotin是一种抗体结合物单克隆小鼠-人嵌合免疫球蛋白G1（IgG1）抗CD30抗体与单甲基共价连接auristatin E（MMAE），一种抗微管蛋白剂。在体内，Brentuximab vedotin与CD30分子结合，细胞通过内吞的作用将其运输到溶酶体，释放出MMAE，MMAE结合微管蛋白，破坏细胞内的微管网络，导致G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡。Brentuximab vedotin的安全性和有效性已经经过Ⅱ期和Ⅲ期临床实验，接受Brentuximab vedotin的患者都具有显著疗效。
机制
临床研究结果
Mogamulizumab是一种去岩藻糖化的人源化抗CCR4单克隆抗体。CCR4是一种趋化因子受体巨噬细胞源性趋化因子（MDC）和胸腺激活调节趋化因子（TARC）。优先在T辅助细胞（TH2）淋巴细胞上和几乎所有细胞上发现CCR4皮肤淋巴细胞抗原（CLA）阳性。免疫组化染色显示CCR4在斑块和斑块阶段以及表皮细胞上均表达MF的肿瘤阶段的大变异细胞。Mogamulizumab结合CCR4受体并起始ADCC活性但不介导补体依赖性细胞毒活性或直接诱导细胞凋亡。
Alemtuzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体通过靶向CD52细胞表面糖蛋白、恶性的B细胞、T细胞以及NK细胞。作用机制可能与ADCC相关，补体介导的细胞溶解和凋亡。恶性T细胞高表达CD52，以及体内研究表明CD52的高表达可能与临床效果相关。Alemtuzumab目前是FDA批准的慢性病淋巴细胞白血病和多发性白血病的治疗；在T细胞恶性肿瘤中，包括CTCL已被证明Alemtuzumab可以进行治疗。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂可以调节患者自身免疫系统对抗癌细胞。Nivolumab和pembrolizuma是抑制程序化的单克隆抗体死亡-1（PD-1）受体。上调T细胞活性，从而增强身体自身的抗肿瘤免疫力。这些药物已在某些疾病（黑色素瘤和肾细胞癌）中得到广泛研究，目前在CTCL疾病中进行尝试。实验模型发现PD-1在CTCL的早期斑块和斑块阶段大量表达，而在经历大变异细胞中表达量减少。然而，程序性死亡-配体1（PD-L1）表达是在CTCL的所有阶段均表达并且随淋巴瘤进展而增加。这使得抗PD-1和抗PD-L1的研究成为CTCL疾病新的研究领域。
Daclizumab（抗Tac）是一种抗单克隆抗体表达的IL-2受体组成成分CD2。其机制为阻断IL-2与其受体的相互作用，从而产生细胞因子剥夺介导的细胞死亡。临床试验成人T细胞淋巴瘤和白血病仅显示部分反应，对细胞具有低毒。以上机制诱导了denileukin diftitox的诞生，一种融合蛋白。融合蛋白在受体结合后内化，在III期临床CTCL治疗中获得了成功。
Zanolimumab是人单克隆IgG1抗体，通过靶向T细胞表面的CD4分子起作用。抗体通过与CD4受体相互作用产生相容性复合物II类分子，它抑制T细胞活化。
Siplizumab是一种人源化单克隆IgG1k抗体，靶向NK、T细胞表面的CD2受体。
展望
目前，Brentuximab vedotin被批准用于靶向治疗CD30 +淋巴增生性疾病（Lyp和pc-ALCL）和CD30+MF。而mogamulizumab最近已被批准用于MF或SS患者。阿仑单抗非常有效，在SS中以及MF的晚期红皮阶段效果更佳。免疫检查点抑制剂仍处于发育的早期阶段，并且到目前为止，研究表明与其它药联用效果更好。在皮肤T细胞淋巴瘤的晚期阶段采用靶向治疗取得了重大突破，提高疗效。这些单克隆抗体的研究发展与CTCL发病机制以及与肿瘤发生相关的信号传导途径息息相关。
参考文献：
1. Antibody‑Based Therapies for Cutaneous T‑Cell Lymphoma；
2. Cutaneous T cell Lymphoma: an Update on Pathogenesis and Systemic Therapy；
3. Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): an international,open-label, randomised, controlled phase 3 trial；
4. 皮肤T细胞淋巴瘤局部用药和物理治疗的研究进展；
5. 靶向CD30的抗体偶联药物Brentuximab vedotin研究进展；
6. FDA，药融数据,Pharnex Datamonitor。