浅谈生物类似药
◆ 教授，我发现最近生物类似药的临床研究如雨后春笋般越来越多，但生物类似药到底是什么？和原研药有什么区别呢？好多内容都不了解，好着急。
◆小B医生看来最近接触到不少生物类似药的研究嘛。学习热情也越来越高。那借此机会我们聊一下生物类似药的话题。
◆ 首先，说到生物类似药，我们先要了解下生物制剂的概念。它是生物体中产生的大型复杂分子。大多数生物制剂是蛋白质，但也包括其他生物制品，如疫苗，毒素，抗毒素，过敏原产品，核酸或其他组织和细胞产品。
◆ 而生物类似药并没有科学定义。它只是一个监管名称，而全球各监管机构对它的定义不尽相同。
◆ 原来如此。教授，我知道化学制剂的仿制药基本可以做到百分百的复制，那生物类似药，是不是也能做到和原研药一模一样呀？
◆首先，生物制剂和化学制剂具有很大的不同。
◆ 与化学制剂不同，生物制剂极难模仿，也完全不可能做到一模一样。这是由生物制剂内在和外在的复杂性所决定。我们以最主要的生物制剂---单抗为例。
◆ 内部复杂性1：尺寸大。与我们熟悉的小分子化药相比，生物制剂分子量是其100-1000倍。
◆ 内部复杂性2：结构复杂。化药的结构非常单一，而生物制剂属于蛋白质，因此具有非常复杂的多级结构。
◆内部复杂性3：理化复杂。单抗作为复杂的四聚体蛋白，也具有更为复杂的理化性质。
◆内部复杂性4：异质性大。单抗是最复杂的生物制剂。不同区域具有不同作用。且任何修饰改变可能会导致1亿种的蛋白变异体。
◆外部复杂性：除了单抗内在的复杂性使得生物类似药的“复制”之路几乎为零以外，生产过程同样充满挑战。下面是单抗生产的大概过程。
◆ 哇塞，原来生产单抗的程序这么多，这么复杂啊！
◆ 不仅程序复杂，而且生产工艺至关重要。从DNA载体或细胞株的选择到细胞培养条件，从产品的纯化、生产到包装、运输甚至储存等各个环节都需要精确控制，过程中任何微小差别都可能会对生物类似药的安全性和有效性产生巨大影响。这对患者来讲至关重要。
◆明白了。教授，原研药真是来之不易啊！
◆对的。生物类似药研制时尽管采用了与原研药相同的人类基因，但因无法获得专利药的生产方案，因此只能采用完全不同的方案来生产生物相似蛋白。但即便知道想要仿制何种蛋白，因无法获得专利药的工艺知识，最终也无法生产出与专利药相同的产品。
◆ 看来这个所谓的“类似药”和原研药差别还是很大的呀！
◆是的，因为生物制剂自身的复杂性和生产过程的复杂性，生物药不可能做到“相同”，因此“生物仿制药”是不存在的。
◆ 明白了。
教授，我最近参与了几项贝伐珠单抗生物类似药在晚期NSCLC中的临床研究，有几点困惑请教：为什么主要终点定为ORR，而不是临床研究中常用的PFS？
◆生物类似药的临床研究主要目的是选择一个敏感的指标来观察生物类似药和参比药之间是否有临床差异。FDA和EMA选择ORR为敏感性终点，我国生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）对临床试验终点指标的建议是首先考虑与参照药注册临床试验所用的一致，也可以根据对疾病临床终点的认知选择确定。
◆ 教授，贝伐珠单抗晚期NSCLC适应症在我国的注册研究选择的主要终点是PFS，那它的生物类似药研究的主要终点也应该首选PFS呢，但大多数国内研究选择的是ORR喔。另外，ORR并非总与患者生存时间相关，所以我对这个终点的代表性也很是顾虑。
◆对的。对于采用ORR为主要终点评价贝伐珠单抗生物类似药在晚期NSCLC这一适应症时，FDA专家建议样本量需要至少600例，才能得出科学性结果。所以对于研究，要特别关注下样本量是否达标喔。
◆ 记住了，教授。另外，以ORR为主要终点的研究周期短，大概4、5个月，这对于安全性事件的观察，特别是一些少见不良事件的观察也是不足够的，这对患者来讲，也存在隐患。而贝伐珠单抗近15年上市经验，大量安全性事件可知可控可管理，用起来更有信心些。
◆ 教授，那适应症外推是什么意思呀？
◆ 适应症外推是指生物类似药除了获批已做过临床研究的领域外，也被批准用于其参比药获批的其他适应症。各监管机构的外推原则和科学依据如下：
◆因此，对于适应症外推这件事，需要个案化考虑，并非每个生物类似药都能够通过一个适应症就可轻松获得参照药获批的其他适应症。必须具有充分的证据支持，同时也存在一定安全隐患需要谨慎考虑和合理选择。
◆ 教授，参照药和它的生物类似药可以互换吗？
◆转换用药是指在患者治疗过程中，主诊医生决定将一种药物更换为另一种具有相同治疗效果的药物。
◆ 全球各机构对转换用药的政策如下：
◆由于目前缺乏原研药与生物类似药以及不同生物类似药之间转换的数据、不了解转换用药是否会引起免疫原性问题，而且自动替换会增加生物治疗药物之间的多次转换使用，不利于药品追溯，而药品追溯是严格药物警戒过程中确保患者安全性的必备条件。因此，不建议进行转换用药。
◆ 谢谢教授的讲解，今天学到了很多有用的知识！我简单总结一下：
1.生物制剂因本身以及生产过程和工艺的复杂性，因此是无法复制的。
2.我国对生物类似药研究的主要终点建议首选参照药注册研究选择的主要终点。
3.采用ORR为主要终点的贝伐珠单抗生物类似药在晚期NSCLC的研究，样本量需>600例。
4.适应症外推需个案化考虑。
5.因数据欠缺及出于安全性考虑，不建议转换用药。
◆吸收的非常快，给你点个赞！
◆ 谢谢教授的称赞，另外，我也有几点思考想分享：
生物类似药研发的初衷是为了降低肿瘤治疗费用，但目前大量原研药，比如安维汀、赫赛汀、美罗华等，已降价进医保，患者的治疗费用大大降低，生物类似药的优势似乎不那么明显了呢。而且原研药上市时间已久，无论疗效还是安全性都非常稳定且被了解，但生物类似药数据较少，很多问题还未知，看来还有很长的路要走。
◆不错呀，边学边思考~慢慢来，期待有更多的有效药物让患者获益。我们下次再聊~
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