小核酸药物的研究报告
小核酸药物又称RNAi(RNAinterference)技术药物。RNAi技术的研究曾于2006年获诺贝尔生理医学奖，堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果，已成为全球投资新风口和生物制药巨头的兵家必争之地。
所谓RNAi，是指长链双RNA（dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），RISC再与互补的mRNA结合，使靶基因mRNA降解，最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片段（siRNA），广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。
表1. 小核酸的三类RNA对比
Source：文献资料整理，广证恒生
RNA干扰现象早于1998年就被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因，小核酸药物风光一阵后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。
图1. RNAi技术应用的时间轴（1995~2017）
Source: Wikipedia
着眼于全球，小核酸药物的设计与合成技术难度并不高，富有挑战的是药物注射人体后，如何存留足够时间以准确靶向到病变部位发挥作用，同时避免伤及正常细胞。业内专家分析，“RNA干扰技术药物要想达到特定组织，需要穿透细胞核等人体本身固有的保护‘盾甲’，突破一道道防线，才能去完成天然配对，这点难度很大。”从2016年至今，第三代基因测序技术读取速度加快、测序成本降低，更重要的是，高效安全的药物递送系统不断取得突破，解决了RNA稳定性差的难题，小核酸药物终于大获成功，整个行业也重拾信心。
图2. RNA干扰示意图
Source: Richard Robinson from Wikipedia
给药系统中最具代表性的科技企业是英国的Alnylam RNAi制药公司，其研发的GalNAc共轭连接技术可实现肝细胞靶向作用，药效增强了数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子，让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合。
图3. GalNAc共轭连接SiRNA
Source: Alnylam公司官网、文献资料、广证恒生
2017年11月，FDA认定Alnylam制药公司针对转运甲状腺素蛋白的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法，2018年8月FDA批准Patisiran输注治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病患者。Patisiran至此成为FDA批准的首款小干扰RNA药物。
Patisiran的作用机理是，以转运甲状腺素蛋白对应的mRNA为靶点，通过沉默RNA的表达来治疗成人遗传性转运甲状腺素蛋白介导的淀粉样病变。数据显示，Patisiran的III期临床试验在全球19个国家的44个地区共同开展，当时共招募225名患者，覆盖39个基因型，III期临床试验的结果表明，Patisiran达到了试验的主要终点和所有次要终点，临床表现理想。
值得一提地是，Patisiran采用了另一种给药系统——脂质纳米粒（LNP）导入技术，是将RNAi药物闭合包裹在脂质体内，确保在血液循环中不被肾脏过滤清除，从而成功被靶细胞所摄取。
图4. Patisiran的RNA正义链与反义链结构
Source:药渡
全球反义核酸的领导者美国Ionis公司研发了配体共轭反义技术LICA，同样留下浓墨重彩的一笔。2016年底，百健（Biogen）与Ionis携手10年耗费10亿美元研制的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义寡核苷酸Nusinersen获FDA批准上市，2017年的销售额就达8.82亿美元；2018年，Ionis还与GSK、罗氏等巨头联合研发了反义核酸药物。Ionis/GSK合作开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是两款慢乙肝新药，用以降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）等；而Ionis/罗氏合作研发的IONIS-FB-LRx，主要治疗补体介导的疾病，预计Ⅱ期临床研究将于2019年初开始。
表2. 目前已上市的8款小核酸药物（截止2019年1月）
Source: FDA、各公司官网、广证恒生
从研发领域来看，小核酸药物重点治疗杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。
图5. 小核酸药物适应症
Source: Cortellis数据库
小核酸药物以RNA为靶点，与以蛋白质为靶点的传统药物相比，具有多重技术优势：（1）基因靶向特异性强。由于小核酸药物根据目标RNA人工设计，所以目标明确，靶点特异性强。（2）设计简便、研发周期短。小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，极大节省研发时间。（3）候选靶点丰富。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病；（4）转化基础深厚。RNA干扰技术发展至今已经成熟，从实验室到临床转化相对容易。正因为小核酸药物优势明显，专家预测小核酸的黄金时代已至，保守估计2025年全球市场规模将远超100亿美元。
当前国内小核酸整个行业发展还相对薄弱，欧美等发达国家早已先行一步，相继投入小核酸药物的新药研发中。截止2019年1月20日，Cortellis数据库共收录99种RNAi在研药物。纵览全球，目前专攻小核酸药物的企业包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark 、Dicerna、Wave、Arbutus 等国际公司，其他生物巨头如罗氏、GSK、赛诺菲、阿斯利康等也通过自主研发或兼并收购布局该领域；国内代表性企业机构有瑞博生物、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院与上市公司舒泰神、香雪制药等。总而言之，小核酸药物产业刚刚有起色，未来众多药企都将顺应核酸药物的发展潮流，乘风破浪，在小核酸药物的大时代中开辟新天地。
参考来源：
1、Patisiran获“突破性疗法认定”，小核酸药物终见曙光华金证券 20171123
2、“沉默”是金，RNAi药物黎明破晓正当时广证恒生 20180926
3、盘点|小核酸领域的“大玩家”们
http://med.sina.com/article_detail_103_2_28397.html
4、小核酸专家张佩琢：静待小核酸药物大爆发https://baijiahao.baidu.com/s?id=1577893680152096779&wfr=spider&for=pc
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