最新三阴乳腺癌药物研发进展; 罗氏Atezolizumab获批新适应症

2019年3月8日，美国FDA基于Ⅲ期临床的PFS数据加速批准了罗氏的阿替利珠单抗（atezolizumab）与化疗（蛋白结合型紫杉醇）联用治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（要求肿瘤浸润免疫细胞PD-L1≥1％）。作为全球首个批准的PD-L1抑制剂，阿替利珠单抗此前已获批一线治疗尿路上皮癌和NSCLC。

01三阴乳腺癌简介1.1定义：

根据ASCO的指南定义，ER<1%、PR<1%、HER2/0或HER2/1+的乳腺癌为三阴乳腺癌（TNBC）。TNBC占所有乳腺癌的15%-20%左右，10%-20%的TNBC携带BRCA突变。具BRCA基因变异的乳腺癌有90%属于TNBC。

1.2TNBC特点：

• 发病年龄较轻；

• 细胞恶性度较高；

• 乳房肿瘤较大，容易淋巴结、肺部、脑部转移；

• 表现CK5/6或CK17基底细胞标记，带有BRCA1基因突变者较多；

• 短时间内远处转移，发病后死亡率较高；预后差，5年生存率不足15％。

1.3药物治疗：

乳腺癌的这一亚型治疗难度较高，治疗手段较少，细胞毒化疗（如蒽环类、紫杉醇类）仍然是TNBC的标准疗法，TNBC对化疗反应率通常高于非三阴乳腺癌，但化疗后复发较早（一般在诊断后1-3年内）。目前新兴的靶向药、免疫治疗也有效。

三阴性乳腺癌是一种异质性疾病，具有不同的分子亚型，与治疗反应和临床结果相关。

1.4目前对TNBC有效的靶向药、免疫治疗药包括：

• 检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1单抗）：联合化疗，转移性TNBC有效，
  

例如阿替利珠单抗（已批准）、K药/B药（适应症在研）；

• PARP抑制剂：单药治疗BRCA1/2相关的转移性TNBC有效，
  

例如奥拉帕利（已批准）；

• 抗雄激素治疗：对于雄激素受体AR阳性的TNBC有一定疗效，
  

例如比卡鲁胺（适应症在研）；

• PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：联合化疗，转移性TNBC有效，
  

例如罗氏ipatasertib（在研）、默沙东MK2206（在研）。

02抗PD-1/PD-L1单抗

检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1单抗在单用时疗效一般，但与化疗联用则疗效显著，尤其是对PD-L1阳性患者。

2.1罗氏 阿替利珠单抗：

TNBCⅢ期临床显示疗效显著。PD-L1阳性患者，阿替利珠联用化疗的mPFS比化疗臂延长2.6个月（7.4vs.4.8，HR=0.60），ORR分别对应为53%、33%。ITT人群的mOS延长3.7个月，但PD-L1阳性患者的mOS延长高达9.5个月。

阿替利珠联用臂不良反应发生率与化疗臂相当，但说明书标签有免疫介导不良反应的警告（肺炎、肌无力、膜脑炎等）。最常见的不良反应（≥20％）包括疲劳、尿路感染、发热和便秘等。

2.2默沙东帕博利珠单抗（K药）：

阿替利珠单抗仅限于PD-L1≥1%的患者，默沙东的K药仍有机会。

现有数据显示，K药单药用于初治、PD-L1+的转移性TNBC患者的OS高达19.2个月。联合化疗有一定疗效。

Ⅲ期试验Keynote-119与化疗药对照，预计4月出结果，由于是单药治疗所以要显示临床获益要求很高。可等待后续的一线与化疗联用的试验（KEYNOTE-355）数据。

2.3默克 阿维单抗（B药）

适应症在研。单药、一线治疗TNBC，PD-L1阳性队列的ORR为23％，mOS达9.2个月。

2.4君实生物特瑞普利单抗

首个国产抗PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（拓益）针对TNBC的Ⅲ期临床已启动。

2.5抗PD-1/PD-L1单抗单用、与化疗联用的临床试验结果： 03靶向治疗

针对TNBC患者的临床试验表明，PARP抑制剂、AR拮抗剂、AKT抑制剂有效；PI3K抑制剂无效；mTOR抑制剂、EGFR单抗、MEK1/2/抑制剂、JAK1/2、γ-分泌酶抑制剂无效或疗效弱。

3.1阿斯利康奥拉帕利片

携带BRCA缺陷突变的肿瘤细胞常常依赖PARP1介导的DNA修复。2018年1月12日，美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利片用于治疗已接受过化疗的BRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌。批准是基于一项开放、多中心临床试验（OlympiAD）数据，口服奥拉帕利300mgbid与化疗对照，前者显著改善了PFS(7.0 vs. 4.2个月，HR0.58)。

国内在研PARP靶向药包括：

Ⅲ期：氟唑帕利（恒瑞、豪森），Pamiparib（百济神州/默克）；

Ⅰ期：希明哌瑞（中科院上海药物所/上海创诺），美呋哌瑞（中科院上海药物所/甫康健康等），TSL-1502（天士力帝益），HWH-340（人福医药），SC-10914（青峰医药/上海迪诺），IMP-4297（瑛派药业）。

3.2阿斯利康比卡鲁胺

超过70％的人乳腺癌表达雄激素受体（AR），TNBC中AR+亚型占10-43％。

阿斯利康的比卡鲁胺为AR拮抗剂，针对AR+乳腺癌患者的开放、单臂Ⅱ期试验TBCRC011（N=26），TNBC比例>80%，单用比卡鲁胺150mg qd。该研究达到了其主要疗效终点，治疗>6个月的临床获益率CBR为19%，中位PFS为3个月，耐受性良好。

3.3基因泰克Ipatasertib

Ipatasertib是一种口服的Akt抑制剂。随机、双盲II期LOTUS试验结果表明，一线治疗转移性TNBC时，ipatasertib联合化疗比单独化疗的PFS延长：ITT人群增加1.3个月(6.2 vs.4.9)，PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群增加4.1个月(9vs. 4.9，HR0.44)。

3.4默沙东AKT抑制剂MK2206

在研的MK2206为AKT抑制剂，适应性设计试验（I-SPY2）的结果显示，MK2206加入到标准化疗后pCR得到了改善(40.2%vs. 对照组22.4%)。根据预测，III期试验成功率为75.9%。

3.5靶向药临床试验结果：

附：

参考：

NMPA/CDE；

药融数据，PharnexDatamonitor；

FDA/EMA；

相关公开披露.

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