趋势 | DNA编码化合物库（DEL）由合作走向项目转让
小分子药物市场回暖趋势显现
近年来，生物大分子药物和小分子药物的研发与上市交替成为生物医药领域的热点。从终端销售来观察小分子和生物大分子药物的产出（表1），生物大分子药物从2011年开始快速走向终端市场，大大刺激了生物医药领域对生物药物研发和产业化的兴趣。一个值得关注的现象是，从2019年的销售来看，小分子药物有回暖的趋势。
表一：美国销售前十名的药物在小分子和大分子的分布
虽然小分子药物研发需要10年以上的时间，研发周期相对长于生物大分子药物，但是由于小分子药物用药的便利性和价格相对低廉，依然是医药企业不断努力的目标。以上药物销售趋势的变化可能预示着，在小分子药物研发领域中，新颖技术的运用在不断实现突破。本文以近年来发展迅猛的DNA编码化合物库（DEL）技术来探讨其对新药研发的推动作用。
DEL技术对新药研发驱动力增强
一个小分子药物的成功上市，大致需要经历以下经典的研发过程（图1）。实现先导化合物发现的方法很多（图2），最为常用的小分子发现工具包含高通量筛选、分子模块筛选、虚拟筛选、最近非常受行业关注的DNA编码化合物库技术等。
图1 小分子研发一般过程
图2 先导化合物发现技术
DNA编码化合物库筛选技术以其高效、使用靶点少、访问的化合物空间大、能针对挑战性靶标（如蛋白-蛋白相互作用靶标）进行筛选等优势，近年来受到国际、国内大型制药公司、生物技术公司的青睐。从公开渠道可以看到合作频繁——包括DNA编码化合物库筛选和合成专属的DNA的编码化合物库，可见该技术在领域的应用被不断的挖掘出来。
GSK是在工业上最早运用该技术并成功将2个项目推动到临床的药企，其中，RIP1K在先导化合物发现阶段和最终推进到临床的化合物仅做了非常微小的改变，对该激酶具有极高的活性和选择性，而且该化合物很难通过经典的激酶抑制设计实现。
图3 苗头化合物与临床化合物化学分子结构
在GSK披露的前述2个项目中，DNA编码化合物库合成与筛选的优势被体现的淋漓尽致。从公开报道来开，GSK仅披露2个新药项目通过DNA编码化合物库的发现，最终进入临床试验。业界普遍认为GSK有更多的项目通过DNA编码化合物库筛选获益，并有未报道的项目进入临床试验。
X-Chem与HitGen成为DEL技术规模化运用的先驱企业
X-Chem和HitGen（成都先导）是规模性向行业提供DNA编码化合物库筛选服务的专业公司。从这两家公司公开的商业合作和项目/化合物转让，能看出该技术在推动小分子研发上的积极作用。
X-Chem成立于2009年，位于美国波士顿，从2010年开始公开宣布在该领域的合作，到目前为止，X-Chem共计公开了26个合作协议（包括同一合作伙伴合同延伸和合作领域拓展），共公开7项项目转让（图3）。但是在2018年6月29日，X-Chem公开新闻宣布实现了50个项目的转让，可见未公开的转让远远超出在当期宣布的7个项目转让。从公开的合作趋势来开，X-Chem应该在2015年以后有大量的项目达到了筛选的里程碑，实现了转让。
图4 X-Chem公开合作与转让项目
HitGen（成都先导）成立于2012年，可以说是后起之秀。在前有GSK和商业化运作的X-Chem的情况下，凭借其在DNA编码化合物库建造的巨大优势，建造更多的化合物库和提供更为灵活的项目体验，从2015年起，与其合作的国际制药企业层出不穷，在行业引起不小轰动。
截至目前为止，成都先导一共公开了的合作数量达33个，公开项目转让7项（截止发稿前）（图4）。由于药物研发领域对合作和项目的保密性，可以预见还有一定数量的项目转让没有公开。根据前不久成都先导IPO上市资料中对筛选靶标和成功率的描述（图5），成都先导的化合物转让项目应该有逐年增加趋势，未来公开的项目转让值得关注。
图5 成都先导公开合作与转让项目
图6 成都先导DEL筛选靶标类型数量与成功率对比
DEL商业模式创新促使DEL技术不断升级
项目的成功转让说明DNA编码化合物库技术产生的化合物被药物化学团队接受，并有效地推进到先导化合物的优化和临床候选化合物的产生过程中，这是对DNA编码化合物库技术的客观认可。
虽然很难对不同公司的合作和项目转让进行比较，但是总体趋势应该有很高的相似性。随着DNA编码化合物库技术的不断成熟，更多的公司自建和购买该项技术，包括辉瑞、默沙东、强生自建DEL平台，安进收购丹麦的 Nuevolution、安斯泰来收购英国 Nanna Therapeutics 的DEL技术平台、GHO Capital 收购 X-chem 等，国内药明康德等CRO公司也开始布局DNA编码化合物库技术。
值得一提的是，药物研发是一个高投入、高失败率的过程，为了减少这一过程双方的风险，DNA编码化合物库领域的合作往往采用首付加里程碑的商业模式。化合物或项目的转让意味着首个里程碑的达成，根据不同的商业模式，可能部分项目会进入临床或进一步的里程碑，对DNA编码化合物库技术的提供方产生可观的收入。
当然，这种商业模式也促使提供DNA编码化合物库技术的企业或机构不断进行技术改进，为新药提供更有潜力的先导化合物，形成一个良性的生态循环。通过DNA编码化合物库这一高效的技术，如果能不断将更多的小分子药物推向临床，直至终端市场，将会对小分子药物的研发做出巨大贡献。
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