李后开：23分钟详解肠道菌群如何成为中医药突破口
大家好！我叫李后开，来自上海中医药大学。非常高兴有机会来到《肠·道》这个讲台，今天要和大家分享的题目是《肠道菌群，揭开中医药神秘面纱之手？》
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我将从以下 4 个方面介绍。第一，来和各位简要地回顾缔造辉煌的中医药；第二，以肠道菌群可能是理解中医学理论的重要切入点为例做一些讨论；第三，探讨肠道菌群是阐释中药药效机理的关键因素；最后和各位做一个总结。
作为每一个中国人，说起中医药，我想在每一个人的心目中都有自己的理解，也有自己的体会。纵观我们几千年的华夏文明，中华大地上涌现了很多位中医大家。
这里我列举了一些有代表性的人物，比如说东汉末年的华佗，以及后来的张仲景、孙思邈。最近这些年，我相信大家听到比较多的一个名字叫葛洪，以及大家都耳熟能详的明代的李时珍。
这些医学大家在过去的这些年当中，为我们留下了非常多的经典著作，我们也说中医药的典籍是中华传统文化的杰出代表。
我想很多人都听说过《黄帝内经》、《本草纲目》、《肘后备急方》，以及《伤寒杂病论》等等。这些中医典籍至今依然是我们中医药人研究中医药传统的经典之作，是我们中华文化的杰出代表。
我们简单地给大家回顾一下，中医创造的人类医学历史上的几个第一。
我这里也节选我们大学陈凯先院士的一个报告当中的几个案例。
第一个是东汉末年的医学家华佗。我们知道在那个时代，他就已经发明了“麻沸散”来进行麻醉手术，这可能也是人类医学史上有记载的进行麻醉手术的最早记录。
第二位就是晋代的葛洪。我刚才已经提到，最近这些年可能很多人都会听到过这个名字，原因就是葛洪所著的《肘后备急方》。
在这里所提到的中医创造的“第一”就是葛洪用海藻治瘿。瘿在中医学当中实际上是气滞血瘀，特别是血瘀凝结在颈脖部位形成的肿大，和我们现代医学当中的甲状腺肿，特别是缺碘所导致的甲状腺肿非常的相似。所以用富含碘的海藻来治瘿，开创了最早提出用含碘的食物治疗甲状腺疾病的先河。
另外在免疫学方面，他提出了用狂犬的脑组织来治疗狂犬咬伤，所以也开创了免疫学治疗的先河。这些都是我们传统医学比西方医学要更加早的一些案例。
还有一位比较有代表性的就是唐代的王焘，他创造了“金针拔障术”。这个金针拔障术可以对白内障进行手术治疗，是眼科史上的首创。据说眼科专家唐由之曾用它来给毛泽东治疗眼部疾病。
大家由此可见，我们中医学在医学史上所做出的杰出贡献。
中医药的发展一直强调 “传承”和“创新”。在传承中医经典中有一个特别有代表性的例子，就是青蒿素的发现。
我们很多人都听说过一个名字，那是我们中国人特别引以为傲的屠呦呦先生。在青蒿素的发现过程当中，她就是因为阅读了东晋葛洪的《肘后备急方》当中的这句话叫“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，就想到了低温提取的办法，导致了青蒿素的发现。
所以，传承中医经典并进行创新，是中医药发展走向未来的重要途径。
那在中医的典籍当中，有没有关于肠道菌群和治疗疾病的关系的例子呢？
我们很多人都曾经引用过《肘后备急方》当中所提到的一个方子，“绞人屎汁，饮一升，即活”。它在葛洪的方子当中，是用来治疗食菌中毒，就是我们现在所知道的食用有毒的菌类中毒以后的治疗。李时珍的《本草纲目》当中也对这个方法进行了记载。
关于这两个记载，它到底是不是和我们今天所说的用肠道微生物来治疗疾病有关？我个人理解的话，还是有些牵强。因为我相信在晋代和明代，医家可能还不会去想到肠道微生物和治疗疾病之间的联系。这里更多的可能是利用人的粪汁来进行催吐，这个是治疗一些急性中毒的一个常用办法。这个仅限于我个人的理解。
中医学和肠道微生态的关系历来就受到了很多的重视，特别是最近这些年里。有一个非常重要的人物，我想给大家提及，就是我们中国为微生态学的奠基人——中科院院士魏曦教授。
魏曦教授曾经就提到过“抗生素之后的时代将是活菌的时代”。在关于肠道菌群和中医药的关系上，魏曦教授曾经提到“中医的四诊八纲是从整体出发，探讨人体平衡和失衡的转化机制，微生态学可能是成为打开中医药奥秘大门的一把金钥匙。”
我们今天要谈到肠道菌群和人体健康。我们知道，中医学当中特别强调人体的健康是人和和谐的一个平衡。那么人和和谐的平衡，我把它总结为两个平衡：一个是外在的平衡，一个是内在的平衡。
外在的平衡讲究的是人和自然的和谐。中医学当中有很多有关人在不同的时令节气的养生的办法和养生的智慧，这里面特别强调的就是“天人合一”，我们要根据自然时节的变化来调整我们养生的策略。
今天我们要探讨的是人体微生态的平衡，这里我把它总结为 “人菌合一”。因为只有我们人和自身共生的肠道微生物保持和谐统一的平衡，我们人体的健康才可能得以维持。
所以，外在平衡和内在平衡两个因素相加，可能才会保持一个健康的人体。
我们今天要讲的第二个点：肠道微生态有没有可能成为阐释中医学理论的一个新的途径？
我们现在很多的中医专业者或者中医医家，都在这方面有很多的思考和探讨。我在这里简要地给大家举一个例子，比如说脾气虚证候与肠道微生态失调。
首先我们要知道，什么是脾气虚证候。中医学家们往往会说，我们中医上所说的“脾”和现代医学当中的解剖学上的脾，不是一个概念，这个“脾”可能更多的是一个功能。
在中医学当中强调脾主运化，是气血生化之源，后天之本。所以在饮食不节，或者说其它的饥饱失常、情绪失常等等这些因素的作用下，就会导致脾气亏虚，运化失常，最终导致脾气虚证候的出现。
那么脾气虚证候有哪些主要的表现呢？临床上，脾气虚证有脘腹胀满、口不知味、大便溏薄、肢体倦怠，还有舌淡苔白等等。这些都是脾气虚证候的一些典型特征。
在中医学当中已经发现，脾气虚证患者的肠道微生态会发生非常显著的失衡。
在实验动物学的研究当中往往也会用到一个中药——大黄，因为大黄有凉血解毒、逐瘀通经的功效，所以大黄在实验动物学当中是经常用于复制脾气虚证候模型的药物。
所以不论是临床的脾气虚证候，还是实验动物学当中脾气虚证相关的病理生理，都有一个非常共性的特征，就是肠道微生态的失衡。肠道微生态的失衡可能是中医证候群特征重要的组成部分。
但是也必须要指出的是，肠道微生态失衡在这些诸多的中医症候当中，到底扮演了什么样的角色？以及它在当中的贡献度有多大？是因果关系，还是一个伴随现象？这些都还等待着我们去解答。
除了中医证候之外，中医学当中经常使用的就是中药的复方。
有一个比较有代表性的就是，最近这两年仝小林院士和赵立平教授合作，对我们中药药方葛根芩连汤，在临床治疗糖尿病的时候做了一个临床的观察和试验。
结果发现，葛根芩连汤不仅对糖尿病有治疗的作用，而且利用肠道微生态的研究办法发现，它可以对肠道菌群有非常显著的调节和恢复作用。
他们利用一系列的生物信息学方法做了很多的网络分析等探索，发现中药复方的临床功效与它调节人体的肠道微生态具有非常紧密的关系。
他们这项比较有代表性的工作，也发表在 mBio 这样的主流微生物学期刊上，也证明了我们中医药特别是传统的复方，它调节肠道微生态从而达到治疗疾病的过程，也能够逐步地被主流的医学所认可。
除了中药复方之外，还比较有代表性的就是已经有很多的证据表明，很多中药当中的一些成分可以被肠道菌群进行代谢，有些是代谢增毒，有些是代谢减毒。
在这里我给大家举一个例子，就是代谢增毒的效应。
比如说，苦杏仁含有的苦杏仁苷。苦杏仁苷含有糖结合的糖苷键，肠道菌群所表达的 β-葡萄糖苷酶，就恰好可以把苦杏仁苷当中的糖苷键进行切割，从而经过多步反应，最终形成氢氰酸。这是一个肠道菌群参与的代谢增毒的效应。
肠道菌群和药物效应的关系，最近这些年研究的特别多。我在这里举一个大家都应该非常熟悉的例子——二甲双胍。
二甲双胍现在是临床当中治疗糖尿病、提高胰岛素敏感性的一个非常常用的药物，也是化学结构非常清晰的一个化学药物。
二甲双胍从一开始被人们发现，到最终确认它可以在临床当中治疗糖尿病，其中一个关键的证据是，Jean Sterne 在 1957 年的时候，在临床当中进行了一个研究，证实了它治疗糖尿病的作用。
那么二甲双胍和天然药物有什么关系呢？其实二甲双胍作为一个化学药物，它依然是来自于一个天然药物，来自于山羊豆。山羊豆在欧洲，亚洲和非洲都有广泛的分布。山羊豆当中含有这样的生物碱，经过很多科学家的努力，最终成为现在广为人知、广泛使用的二甲双胍。
最新的研究表明，二甲双胍的功效是非常多样化的。除了治疗糖尿病，现在很多的基础和临床数据越来越多地指向，它可以对机体的糖脂代谢、炎症和衰老进行调节。还有很多重要的有趣的发现就是，它还可以治疗肿瘤。
二甲双胍为什么会具有这么多样化的作用？现在很多的研究也表明，二甲双胍除了作为一个非常经典的 AMPK 激动剂，它对于我们肠道菌群也有非常好、非常显著的调节作用。
所以我们不难发现化学结构如此明确的二甲双胍，它的功效如此多样，可能还离不开它对于肠道微生物的调节作用。
在中药当中有没有这样的例子呢？有一个神奇的药，我们把它称为“神奇的小檗碱”。
小檗碱又叫黄连素，来自于像黄连这一类的中药当中。当然除了黄连之外，像黄檗这些中药当中，也富含小檗碱。
小檗碱的化学结构也是非常清晰的，是一个季铵盐类的生物碱。但是现在越来越多的临床和基础研究都已经表明，小檗碱的作用，绝不是很多人小时候或者现在拉肚子了，吃一个小檗碱来治疗腹泻这样简单。
小檗碱的作用已经被大大的拓展。比较有代表性的是什么？小檗碱在我们糖脂代谢当中有非常多的功效。
大家可以通过这张图看到，对于代谢性疾病当中很多诸如胰岛素敏感性、炎症、短链脂肪酸生成等等和慢性代谢性疾病非常相关的这些病理生理过程，小檗碱都有非常显著的作用。
所以我身边有很多的专家朋友，他们自己本人也都会在长期地吃小檗碱，可以对血糖血脂有很好的调节作用。
我们想一想，一个化学结构非常明确的小檗碱，为什么又具有如此多样化的作用呢？这里可能又有一个非常关键的中间体——肠道菌群。
因为现代的药代动力学、药理学的研究证明，小檗碱在我们的消化道里，它的吸收率是非常低的。那么它在体内的富集量并不多，为什么它对于我们机体有这么重要的作用？
很有可能是因为小檗碱对于肠道菌群有非常重要的调节作用，而肠道菌群对我们刚才所提到的这些代谢异常有非常重要的作用，所以小檗碱的作用就显得非常多样化。
肠道菌群和中药的药效，除了刚才讲的小檗碱，还有一类物质我觉得也特别值得大家去关注，那就是功效多样的植物多糖。
植物多糖是什么？植物多糖是大多数植物当中可能都含有的一类大分子。
在最近的这些年当中，对于多糖的研究非常重要的、有代表性的工作，当属台湾长庚大学赖信志教授他们团队过去这几年对于灵芝多糖和虫草多糖的研究。这两项研究都指向了灵芝和虫草来源的多糖，对于肥胖有非常重要的减肥作用，而更为关键的是它们的减肥作用和调节肠道菌群有非常紧密的关系。
除此以外，我们团队在这几年当中也一直关注另外一个多糖，叫黄芪多糖，它是来自于中药黄芪当中的一个植物多糖。
那么这些多糖都作为什么呢？是作为人体的益生元。这些益生元可以对肠道菌群的多样性，特别是在一些疾病条件下已经失衡的肠道菌群，产生一个有益的调节作用，从而对于诸如肥胖、脂肪肝这些代谢性疾病，产生一个明确的、有效的调节作用。
就像赖教授他发表在 Gut 上的这篇文章，我们可以看到虫草多糖的减肥作用可以通过增加肠道当中的一类叫 P.G 菌来发挥作用。他们的工作明确地证实了这个作用机制，非常具有代表性。
我们过去这几年，对于黄芪多糖的减肥作用，也进行了一个非常系统的长期的研究。我们发现它的减肥作用与调节小鼠的肠道菌群多样性、增加它的丰富度有关，另外还和调节动物整体的机体代谢有关系。
这里我和各位分享了从二甲双胍、小檗碱到植物多糖等几个有代表性的例子。当然作为研究肠道菌群和中药药效的一个团队来说，我们对于肠道菌群和中药药效也有一些思考。
首先，中药和肠道菌群、药效之间，我们把它总结为三种模式。
第一种模式叫做“菌群响应模式”。什么意思呢？
就是我们平时的大多数中药把它作为汤剂喝下去，它进入到我们的消化道以后，会跟肠道菌群接触。在这种模式下，经常看到的肠道菌群的变化，它不一定是“因”，它可能是中药已经对机体产生了调节作用之后所相应发生的一个反应。也就是说，这种菌群变化是一种响应的结果，响应于机体改善所产生的结果。
所以这样的菌群改变可能作为一个标志物，但是它不一定是中药发挥药效的一个关键的介质。
第二种的模式是什么？我们称之为“菌群调节模式”。
在这种模式下，我们喝下去的中药首先要对肠道菌群发挥作用。因为在很多疾病条件下，肠道菌群已经发生紊乱，而中药当中含有的诸如小檗碱、多糖，可能对于肠道菌群产生直接的调节作用，使肠道菌群变得更健康了，从而恢复机体的健康。
所以在第二种模式——菌群调节模式下，肠道菌群在中药药效发挥当中，扮演了非常关键的角色。
还有一种模式，我们称之为“菌群代谢模式”。
我们喝下去的中药，就像刚才前面我给大家提到的苦杏仁苷一样，会被肠道菌群所表达的一些酶所代谢，转换成一些活性物质。这些活性物质可能是有更强的药效，也有可能是有毒，或者是一些次生的、有活性的、有功效的物质，比如说短链脂肪酸等等。
上述这几种模式，是我们认为在研究中药对机体作用和肠道菌群关系的时候，需要认真去思考，需要认真去甄别。有的时候它们也不一定就是单一的模式，可能是多种模式的混杂体系。这是我们对于肠道微生物功效的一个理解。
最后做一个简要的总结。刚才提到了肠道菌群、中药药效和人体关系的三种模式，那么与此同时我也提出有三个黑箱。
第一个黑箱是什么呢？是叫中药药效的“物质基础黑箱”。
我们知道不管是一个单位的中药，还是一个中药复方，它所包含的化学物质是极其复杂的，所以我们如果知道中药有效，要弄清楚这个中药的药效物质基础是非常困难，还是需要做大量的工作。
第二个黑箱叫“菌群变化黑箱”。
我们刚才看到，不管是前面所提到的多糖发挥作用，还是其它的案例，这个药效的发挥和肠道菌群有关系，但是到现在为止，对于中药如何调节肠道菌群，以及肠道菌群的变化如何影响药效，我们的认识还非常的少。
所以这样的一个黑箱依然摆在我们面前。
最后一个黑箱就叫“机体效应黑箱”。
我们看到的肠道菌群的变化，中药药效的作用，在机体中是如何发挥作用的？在宿主层面上，在多器官多靶点层面上，它怎么发挥作用？依然还有很多的答案不清楚。
所以，这三个黑箱是当前研究中药和肠道菌群变化、人体药效的关系时，我们面临的巨大挑战。
最后还是引用屈原在《离骚》当中最为经典的这么一个诗句，来结束我今天的演讲，那就是“路漫漫其修远，吾将上下而求索”。
我想我们各位《肠·道》的同道在探索的道路上，也一定就像这首诗所表达的意境一样，面对未来我们要充满希望，同时也要做好路漫漫其道修远这样的一个心理准备。
最后我还要感谢一下我们的团队，我们是来自上海中医药大学功能代谢和肠道微生物组学实验室，其次感谢包括科技部和国家自然基金委等一些基金和人才计划的支持，还要感谢我们的合作伙伴。
我的演讲到此结束。谢谢！