郑钜圣：17分钟详解百年营养史与"真正的"精准营养
各位，大家下午好。我是来自于西湖大学的郑钜圣。
今天下午我给大家分享一下，我理解的下一代精准营养研究。
在正确地认识或者去讨论什么是下一代的精准营养研究之前，我们首先要回顾一下传统营养学或者说是经典营养学的发展历史。
有科学家将营养学的发展分成几个阶段。
第一阶段是上世纪 10 年代到 50 年代，是一个营养素——特别是维生素发现大爆发的时代，包括了维生素 C 、B 族维生素、维生素 D 等等各种维生素，都在这个时代被科学家们进行了解读、分离、发现与研究。
有两个背景，一个是大萧条时代，另外一个是第二次世界大战，导致人们更加地关注单个的营养素与疾病的关联。这就导致了那个时代的人们认为，营养学主要是研究营养素与疾病。
上世纪 50 年代到 70 年代就进入了著名的“糖脂之争”，就是脂肪、碳水化合物的争论年代。
在那个年代，人们继续沿用之前的关于单个营养素与健康的研究的思路，来研究脂肪、碳水化合物与健康的关系，当然最后是脂肪赢了。1977 年，美国的膳食目标就是，“所有的人都应该吃低脂肪、低胆固醇的饮食”。
在 1970 年代到 1990 年代，膳食补充剂登上了历史的舞台。
这里面也有一个背景。因为在欠发达国家或者说是在发展中国家，营养素缺乏的疾病仍旧是占据很重的一个地位，因此人们希望通过发现一些重要的营养素，通过一些膳食补充剂的补充，来降低这些单营养素缺乏造成的疾病。
而在发达国家，单营养素缺乏造成的疾病显著下降了，但是慢性疾病——包括我们所讲的心血管疾病、糖尿病、肥胖等等的发病率显著上升。科学家们延续着之前的一个思维，认为补充膳食补充剂或者一些单营养素补充剂，可能能够有效地预防这些慢性病的发生。
所以说无论在发展中国家或者是在发达国家，大家都比较推崇膳食补充剂，也造成了那个年代膳食补充剂的企业长足的发展与推动。
在 1990 年代开始到今天，应该说是有三个关键词。
第一个就是证据的积累。
随着大型前瞻性队列研究的慢慢地出现以及随机对照试验的出现，人们慢慢在循证的等级上，开始真正地积累到基于人群的证据，用以证明营养素、食物和疾病到底有怎么样的可能的因果关联。
还有一个就是大型的遗传协作组的出现，能够使我们利用遗传的工具来研究营养、营养素、食物与健康和各种疾病的因果关联。
所以应该说，现在是最好的一个年代，能够使我们以史无前例的高强度的高证据等级的证据，来研究营养与疾病的关系。
第二个关键词就是膳食模式。
经过了近一个世纪的发展，人们意识到单个营养素的缺乏已经不足以解释慢性病的发生，应该说远远不能满足慢性病发生的一些机理的解释或者预防。所以，人们慢慢把焦点从营养素的研究转向了膳食模式、食物整体。
因为我们吃的是一个食物整体，一个 whole food，一个苹果里面的维生素 C 解释不了整个苹果的作用。比如说我们吃苹果汁对我们身体健康的作用与吃一个苹果相比，肯定是相距甚远了。当然苹果汁里面含有游离糖，还能够增加我们的餐后血糖，所以说对我们的身体的一个效应或者说一种有益的作用，跟一个完整的食物，那是相差甚远了。
当然还有膳食模式。我们是在吃一顿食物，不是在吃一个营养素，也不是单单吃一个苹果。所以，本世纪以来，膳食模式与健康的关系，无论是在我们的日常生活中，或者是在科学家的研究中，或者是在膳食指南中，都得到了越来越多的重视。
第三个关键词就是双重负担。
其实特别是在发展中国家，像非洲、南美洲等等 ，他们仍旧处在营养不良以及营养过剩的双重负担的压力之下。
以上我就大致总结了一下过去百年我们所认为的传统营养学。当然传统营养学非常好，适当的应用的话，能够大幅度地有益于人民群众健康的改善。
我这里给大家总结一下传统营养学。
从研究设计角度讲，一个是实验性研究，就是包括了随机对照试验、交叉对照试验等等。那么它应该说是一个金标准，能够使我们来评价一个食物、营养素或者食物模式与疾病的因果关联。
当然不是所有的食物都能够做随机对照试验，因为比如说蔬菜水果摄入，我们不可能把一组分到永远不吃蔬菜水果，另外一组吃蔬菜水果，这在伦理上不可实现。
所以说另外一种方法就是用观察性研究、前瞻性研究的方法，来研究食物的摄入与疾病发生的前瞻性的关联。这在证据等级上也是非常高的。从右边的金字塔，大家可以看到最高的是随机对照试验以及基于此的系统综述，其次是前瞻性队列研究等等。
这就是基于比较经典的循证水平的传统营养学的研究设计思路，这在过去百年的过程当中，对营养学的发展起到了极大的促进作用。
但是，我们不得不意识到个体之间都存在着极大的差异化反应。也就是说，无论它的原因是什么——可能是由于我们的菌群或基因，导致了生物学上对同样的食物、同样的营养素、同样的食物模式，都可能有不同的一个反应。
因此，有科学家指出，我们下一代的营养学研究应该是精准营养研究。但是现在还并没有真正地开始。真正的下一代的精准营养研究，它能够使我们能够确定引起个体差异的具体因素，提供个性化的一个营养指导。
那么，精准营养研究肯定离不开现代生物科技的发展 ，特别是我们的基因组、微生物组、蛋白质组等等。为什么这么说呢？
大家知道我们每一个人都有自己特殊的基因组，我们基因变异的差异，不仅仅是一个基因，我们有很多基因的差异的综合，造成了我们可能对食物的代谢、对营养素的代谢都有非常差异化的反应。
另外一个就是微生物组，我们跟微生物的作用是双向的。一方面不同的微生物组的特性决定了我们吃下去食物它最终的走向，以及食物与我们健康机体代谢的相互作用的关系。另一个方面，食物本身它可以动态地改善肠道菌群，间接地影响我们的健康。
为什么要研究蛋白质组、代谢组等等组学呢？因为它能够使我们更加了解什么是精准营养的机制，它告诉我们在食物与人体的作用过程当中到底发生了什么故事。
在过去 10 年的发展过程当中，随着AI的发展，随着可穿戴设备这些技术的发展，使我们能够真正在研究当中从事精准营养的研究。
例如连续血糖监测仪、心率监测、血压监测等等，它能够使我们比较精准地对人体的表型进行定量，从而能够使我们精准地评估，食物与我们人体的互相之间的交互作用。
最后我会举几个例子，精准营养的研究举例。
一个方面就是营养-基因交互作用，这个概念其实在过去 15 年左右一直是被人们提及，但是我认为它并没有说是已经过时了，恰恰相反，我觉得是真正开始的时候。
因为随着全基因组关联分析的普及，人们应该更能用得到这些基因组的数据，在大规模的人群水平上研究营养与基因的交互作用。
这是一个 10 年前的例子。人们发现 APOA2 基因上的 CC 等位基因的携带者，他吃饱和脂肪酸越多的话，他的肥胖水平、他的 BMI 会增加得越来越明显；但是另外一组 T 基因型的携带者，虽然吃很多的饱和脂肪酸，但是他的 BMI 不增加，肥胖风险也不会增加。
这就是一个典型的营养-基因交互作用，而且研究者们在白人人群或者是华人人群或者是欧洲的西班牙人群等等都进行了重复。
这就是一个非常好的概念，就是根据我们的基因型的不同，可能食物的摄入跟体重的增加，都有非常差异化的一个应答。
第二个就是 2015 年以色列科学家，应该说是这些非营养学家，做的一个跨界的研究。
他们利用机器学习的方法，在 800 个人当中利用肠道微生物的大数据，精准地预测了每一个人对食物的餐后血糖的一个反应。
从而告诉我们，每一个人的餐后血糖反应是可以预测的，每一个人可能吃同一个食物的应答是不同的。为什么不同呢？这很可能是由于肠道菌群的差异。
去年，英国科学家领导的 PREDICT 项目，同样延伸了以色列科学家的 idea。在 1000 人当中，不但检测了餐后血糖，同样检测了餐后的血脂等等的水平。他们的研究还在继续。
他们也同样告诉我们一个概念，利用人工智能+肠道菌群可以促进下一代营养学的发展。就是说把这些大数据与 AI 进行整合，进行人体对食物反应的精准预测。
第三个例子就是 N of 1 研究，在中文也可以翻译成精准的单病例随机对照研究。这样的研究在药学领域、在行为学领域、在心理学领域都有一些应用。
就是说，它已经把我们的个体描绘为一个完整的干预研究的目标。N of 1 研究也是个临床随机对照研究，但是它的所有的“个体”（研究对象）不是一个 group，它就是一个个人。
大家知道，我们在传统的临床随机对照研究中把一批人分成两个组，A 组给 A 药，另外一组给 B 药。整体上组的水平，如果 A 组比 B 组效果好的话，我们就说 A 药比 B 药效果好。但是在组的内部，可能个体差异极其大，可能有些个人他吃了 A 药以后并不会比 B 药或者安慰剂的效果更好。
N of 1 的研究中，我们会把一个个体当作临床干预的一个目标，反复地进行 A、B、C、D 不同饮食或者是安慰剂的一个 test，最终告诉这一位参与者，对于你来讲到底是饮食 A 好，还是饮食 B 好。
我们在实验室招募了 30 名志愿者，当然我们有 30 名志愿者，所以我们有 30 项 N of 1 干预研究，每一个个体都是一个单独的干预研究。
在经历了 6 天的洗脱期以后，所有志愿者都首先吃 6 天的高脂肪低碳水化合物饮食。我们是 feeding trial，就是我们提供所有的一日三餐，包括水果、所有的饮料等等。再经过 6 天的洗脱期，另外 6 天就变成低脂肪高碳水化物饮食。
这就是我们认为是一个 set 或者一个循环。同样的一个循环，我们会重复两次， 一共三轮循环，当然也可以重复更多。
作为一个 pilot study，我们认为我们将会在概念上，从 proof of principle 的角度，证明 N of 1 研究是可以适用于营养学研究的。因为此前在营养学领域真正地把 N of 1 研究提出来的例子，应该说微乎其微，我们并没有发现。
所以经过这样的随机化的方法，最终通过贝叶斯的新型的统计模型，发现在 30 个志愿者当中，大家对高脂或者是高碳水化合物的饮食的应答，应该说是差异非常大。
有若干名的志愿者吃了高碳水化合物以后，他的餐后血糖反应极其明显。从统计上讲，就是极其显著地升高，相对另外一个组——低碳化合物的干预。
同样有若干名志愿者，他吃了高脂肪低碳水化合物的饮食以后，他的餐后血糖竟然也显著地上升。
另外还有一些人，无论是吃高碳水化合物或者是吃低碳水化合物，他的餐后血糖反应都没有明显的区别。
在这些志愿者当中，经过我们一系列 N of 1 的临床试验，就可以告诉他，对于他来讲，到底是适合高碳水化合物饮食，还是低碳水化合物饮食。
当然，下一代精准营养研究，我们也可以看看美国 NIH 的下一个 5 年的资助策略，在它的网站上写着未来 5 年会花 1.56 亿美元来资助这么一群研究。
什么研究呢？就是利用可穿戴设备，在 1 万个美国人当中去了解所有这些美国人，理解他们对食物的差异化的反应，然后用 AI+肠道菌群来精准地预测所有人对食物的差异化反应。
当然这一个大型的研究里面还有很多的子研究，比如说有 1500 人会被分为三种不同的标准化的饮食测试，来看一下所有人对标准化的饮食测试的差异化反应。
还有一些人，大概 500~1000 人会进入一个住院的为期 2 周的全喂食干预，这相当于是跟我们的 N of 1 干预类似的一个喂食的干预，来研究所有人的差异化的饮食的反应。
总结来讲，我们认为下一代精准营养研究或者说是真正的未来的营养学研究有三个特点：
第一个特点一定是个性化。因为我们每个个体——不光是孕妇、婴幼儿 、老年、儿童这样人群的个性化，同样是在我们青壮年、在座以及一些成年人当中，在男性或者女性当中，他们都具有极大的个体化差异。
所以说，未来的精准营养研究一定是注重个性化，未来的研究结果一定能够应用于个人。
第二个特征就是肠道菌群。因为我们的肠道与我们的食物太息息相关了，如果说离开肠道菌群，可能很难解释营养学的全貌。
第三个特征就是现代大数据的发展。利用人工智能与生物信息学的整合，能够使我们营养学的研究插上翅膀、加上油，进一步地前进。
传统的营养学研究讲究队列研究，讲究大队列。现在大家也提出用标准的饮食测试在群体的水平、在人群队列的水平，研究人们对食物的差异化反应。
那么我们也提出利用精准的营养干预——比如说 N of 1 干预，也是一个非常好的途径。
所以说，群体的研究和干预的研究相整合，可能能够为未来的精准营养研究提供新的契机和发展方向。
谢谢大家！