热心肠先生：近期最值得关注的36个肠道菌群研究进展
编者按
2022年3月18日，热心肠研究院院长、热心肠先生蓝灿辉忙里偷闲，受邀线上出席“2022北京医学会肠道微生态与幽门螺杆菌分会第四届学术年会暨第五届协和肠道疾病高峰论坛”，并分享了全球肠道微生态领域的最新认知与研究进展。
我们特别整理了演讲视频和图文实录，以飨读者。
蓝灿辉
热心肠生物技术研究院院长
中国肠道大会创始发起人&执行主席
很荣幸这么多我们的消化大咖和做基础研究的专家们在一起来探讨肠道微生态，我和团队一直在跟进全球肠道微生态的研究，用《热心肠日报》每天来解读相关领域的文献。一般在学术会上，我们比较经常地会定期更新一些这个领域的最新前沿进展。
最近也请我的团队，包括本人自己准备了一下今天的幻灯，确实把最近我们看到的、值得向大家分享的一些话题，用短短的20分钟的时间向大家介绍一下。
01
搞清微生态，分子机制说了算
第一个要跟大家分享的是关于肠道微生态研究已经进入到分子机制研究状态。
去年10月，我们看到Nature Chemical Biology系统性做出了一个指导：我们要研究微生态与疾病，实际上是要从相关性进入因果关系探讨。
第一个层级，实际上我们要把微生物与疾病的表型相关性研究做出来，就是要把微生物组关联挖掘出来，逐步地要找出表型，看一下有哪些发生改变了，然后通过无菌小鼠或其他的一些动物模型做转化，最后我们要去关注产生表型的菌株和微生物分子。
所以我非常喜欢这个总结图，确实微生物研究能够到第五层，我们可能才能够真正揭开肠道微生态到底如何是影响人体生理的这么一个机制。
大家非常熟悉的刚才几位专家在介绍过程当中会去关注TMAO（氧化三甲胺），实际上它在氧化之前是TMA（三甲胺），是第一个也是被最充分研究的肠道微生物代谢相关的分子。
那么富含卵磷脂、胆碱的食物，在肠道里面被微生物代谢成三甲胺，入肝以后再变成氧化三甲胺，在肾病、心血管疾病的发生发展过程中有重要的作用。
包括色氨酸的代谢，比如色氨酸代谢为芳香烃受体配体，去激活一些免疫调节，然后改善免疫等等，在过去一些年都是备受关注的。
近期实际上我们也可以看到这种三甲铵基，比如δ-三甲铵基戊内盐，也是通过微生物代谢所产生的分子。在代谢性疾病，在肥胖发生的过程当中，类似三甲铵基的这种分子被发现的越来越多。
很有意思，实际上是在同一天，上面在Nature Metabolism，这是在Nature Aging，衰老子刊当中，同一个分子被关注在肠脑轴的发生发展当中的作用。我们看到，δ-三甲铵基戊内盐实际上会去促进大脑的功能衰退。
今年2月14日，Nature关注了肠道微生物的另外一个分子叫4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）。实际上也是类似的逻辑，就是膳食当中的氨基酸，这是一个酪氨酸，肠道微生物会把它代谢成4EP（4-乙基苯酚），硫酸化后产生硫酸盐。在大脑活动，在焦虑样表现的促进过程当中，它会发生作用。
同一个分子（4EPS），在同一天的Nature Medicine也发现，如果我们去靶向这个分子，然后把它抑制住，是有可能改善类似于自闭症状。如果我们能够锚定特定的菌株，再把相关的微生物、相关的代谢产物挖掘出来，就像是三甲胺的研究，后续研究把微生物的酶作为靶点，不让它产生三甲胺，实际上对于心血管疾病发展的抑制作用还是很明显的。
在肠脑轴研究过程中，我们也发现，如果能够把肠道微生物分子，通过类似于 AB-2004这个芳香族和酚类小分子的吸附剂，把类似于4EPS这样的物质抑制住的话，实际上在纳入了30名有消化道症状自闭症青少年的研究中，就已经证明了这些相关代谢物减少以后有可能改善自闭症。
实际上现在有越来越多的微生物学家，包括结构生物学家、分子生物学家参与到微生物研究当中来，就会把微生物相关的一些分子机制挖掘得很清楚。
比如一个细菌毒素叫colibactin，它实际上是能够促肠癌的，但是现在有一些机制发现肠道微生物当中原来可能存在一个生态系统调节机制。细菌是通过这么一个毒素抑制其他细菌的产生，但是在这个过程当中可能把我们的肠道误伤了。这样的研究，我们在3月刚刚过去的这一周在Nature上看到。
在3月我们也看到，比如我们非常关注的肠球菌——粪肠球菌、海氏肠球菌等等，我们知道肠球菌是容易带细胞毒素的，那么细胞毒素是怎么样损伤免疫？它的结构是什么？
当我们看到结构生物学、分子生物学、生化学家、免疫学家把相关学科整合做好了以后，一些肠道微生物的特定分子机制就被挖掘出来了。
02
肠子决定脑子不是说说而已
在肠脑轴当中，我向大家推荐去年10月的这篇文章，它对于菌群-肠-脑轴的互作，提出了脑连接组、肠道微生物组、肠道连接组。实际上就是各种分子、神经细胞、免疫细胞如何相互作用，使得肠-脑-微生物组相互作用的过程中产生一些肠道对大脑的作用。
那么也明确了肠道微生物现在可以通过从头合成、宿主衍生以及饮食衍生的代谢物去影响神经系统。饮食衍生其实我们刚才已经看到氨基酸代谢形成的一些吲哚、多酚、多胺、神经递质等的一些作用。色氨酸代谢实际上对整个神经调控的作用是非常大的。
去年11月，Science实际上专门针对肠脑轴的炎症信号进行了总结。
那么通过体液途径、细胞免疫途径、神经途径，肠道当中的炎症相关分子都可以输送到大脑当中去。
在各种炎症相关疾病当中的肠-脑轴，我们看到自闭症、多发性硬化、炎症性肠病、肥胖当中，都可以看到类似的炎症的一些传导。
3月的Cell也特别关注了，原来我们可能对肠-脑轴关注更多的是细菌、病毒，那么特定的黏膜真菌和肠腔里面的真菌有什么区别呢？这篇文章说，黏膜而非肠腔当中的真菌，能够产生一些保护肠道屏障，并促进社交行为的一些机制。
在肠-脑轴当中，实际上有不少研究是跟食欲调控、食欲抑制或者促进有关的。
去年12月在Nature上看到一个特别有趣的研究，回答了戒烟为什么容易长胖。实际上，抽烟的过程是会去调节肠道微生物的。戒烟以后，肠道微生物和相关代谢信号还在，厌食信号却弱了，同样的饮食就容易胖起来。
我们来看这个关于肺部菌群影响大脑神经炎症的研究。现在越来越多的开始关注脑外相关微生物与大脑神经调节、神经免疫的机制，上周刚刚在Nature当中也发表了相关研究。
03
自闭症：肠道菌群可能是“果”非“因”
南京医科大学刘星吟教授团队做了一个迄今为止应该是最大规模的队列分析，明确了在自闭症的发生发展过程中，肠道微生物行使了一些作用；在自闭症儿童也发现，肠道菌群产生或多或少的紊乱。
其实我非常认可张晨虹教授在讨论当中回答我们专家问题时候的一个观点，在自闭症发生过程当中，肠道菌群可能不是最原发的因素，但是实际上大部分儿童都会有一定的消化道症状，改善症状本身可能有比较重要的价值，另一方面对神经免疫可能也有比较好的改善作用。
去年11月，Cell实际上也有一个研究明确地提出了类似的观点：肠道菌群可能只是自闭症的一个结果，可能不是直接促进自闭症发生的原因。
但肠道菌群的价值可能很大，因为自闭症的过程中确实伴随着很多的肠道炎症和肠道症状。为什么自闭症的动物也好人体也好，会伴随这么多肠道炎症和症状呢？去年11月发表在Immunity上的文章对此进行了一定的阐述。
去年11月的Cell上也可以看到，虽然Th17有维持肠道稳态的这种作用，但在特定的情况下，Th17发生的一些变化可能就通过肠-脑轴促进脑部炎症的发生。在自闭症发生发展过程中是否也有类似的情况，还是非常值得研究的。
04
来自肠道与其他器官疾病的启示
实际上冬眠的动物不吃不喝，但能保住肌肉量，原来肠道微生物会去帮助它保持蛋白质稳态，就是血液的尿素在肠腔当中由微生物转化成氨和氨基酸等代谢物，进一步转化成宿主的含氮代谢物和蛋白质，这样的话宿主的肌肉量就能够维持住。
我想这种肠-肌肉轴的相关研究，未来可能会对临床身体机能极其低下、状态相对比较差的一些病人有所启发。
最近在Nature Medicine上连续有两篇文章，揭示了肠道微生物的代谢变化和微生物变化与心血管疾病发生发展的关系，用超过1000个样本去明确它。
而且在代谢障碍到心血管疾病的过程中也发现，菌群与代谢发生显著的规律性变化。提醒我们未来心血管疾病的诊断和治疗，通过菌群与代谢变化可能为临床提供指导。
刚刚在Gut上，看到胰腺癌的诊断中，通过粪便菌群可以相对比较准确地判断胰腺癌的发生发展。
05
聊聊菌群与免疫和IBD的亲密关系
今天的会非常关注的肠病就是IBD（炎症性肠病），与免疫也是密切相关的。
3月17日《热心肠日报》的标题叫做“今日Nature双发：聚焦菌群与免疫和IBD的亲密关系”。一篇文章关注的是细菌，也是今天很多专家提到胆汁酸代谢，通过肠道细菌代谢胆汁酸的代谢产物，影响IBD的发生发展。
另外一篇文章实际关注的是真菌，看到UC（溃疡性结肠炎）患者结肠黏膜中，白色念珠菌明显增加，它实际上也有菌株特异性，产毒性菌株就有多肽这种毒素去促进肠道炎症。
非常深入的，甚至包括结构生物学的一些IBD相关机制研究，也可以在Nature看到。去年10月，就介绍到肠道细菌通过特定的酶去降解结肠黏蛋白，可能就会促进炎症的发生，使IBD前期的一些风险因素加强。
当然也看到一些免疫相关研究，一些致病菌的磨练和锻炼在肠道里面，我们也可以看到包括ILC3（3型天然淋巴细胞），就可能帮助我们的机体更容易地去抵抗病原菌。
06
基于微生物组的干预或四两拨千斤
今年1月Nature Reviews Microbiology对微生物疗法进行系统总结，从粪菌移植到菌群衍生的蛋白和代谢物，包括后生元等，都可以看到有它的应用场景。
现在也看到忽视肠道微生物的这种临床营养，确实是可能忽略了很重要的因素，现在也有声音说，不管是肠内肠外营养都要把肠道菌群因素考虑进去。
我们也可以看到，CNS这种级别研究也会关注：是高膳食纤维饮食，还是益生菌、微生态移植等，能更有效帮助免疫治疗。现在看来，可能高膳食纤维的效果可能还是会更好一些。
07
增效肿瘤免疫治疗：还看肠道菌群
实际上过去一直有这样的声音，改善肠道微生物是能够治疗肿瘤的。
甚至有科学家说，要以菌群为中心去突破肿瘤免疫。
3月2日，Nature Medicine连发三篇文章，聚焦肠道微生物与肿瘤免疫治疗。
临床常用的丁酸梭菌，在29个患者的临床研究中发现，与纳武单抗联用的时候，有可能改善免疫治疗的效果。
这是94例，比原来发表在Science上黑色素瘤患者的案例数大大增加了，提醒我们就是肠道微生物可能是会影响对PD-1单抗的治疗应答。
这个研究纳入了165例，用更大的样本量提醒我们，在免疫治疗过程中，要关注患者的肠道微生物结构，甚至针对性的微生态改善，有可能改善肿瘤患者的生存率。
现在对分子关注的非常多，那么我们利用一些微生物的胞外多糖、代谢产物，是否能够强化肿瘤免疫治疗呢？能不能在这个过程中挖掘到更多的特异性菌株，以及菌株背后的有效成分或代谢产物呢？答案是肯定的。今年2月在Cancer Discovery上我们也看到相关研究。
08
看乘风破浪的技术突破
华人学者郭春君教授带着团队最近完成了一个很好的工程改造技术的突破，将CRISPRi技术用到肠道。因为肠道中大部分都不是模式肠道微生物，如何成功编辑它们，郭春君教授在Cell上做了一些阐述。
我们也看到有关高通量宏转录组学分析一些动物的病毒组特征，粟硕教授、施莽教授，实际上也在2月的Cell上关注了野味动物，去建立起一些技术。
我们也看到人工智能的突破，中科院微生物所王军和陈义华教授在Nature Biotechnology上，用人工智能大规模地挖掘人肠道菌群中的抗菌肽取得突破。
一些临床疾病或者健康人样本，大的数据可以与这些技术结合起来，我相信也能够像人工智能应用于胃肠镜的影像学一样，未来在微生态领域有一些应用。
这就是我今天分享的话题，希望能够带给大家一些启发。
现在我们团队除了做《热心肠日报》的文献解读，也深度地参与iMeta这本期刊的运营，我们也是这本期刊的投资人。希望大家多多关注，未来我们希望iMeta能够报道更多专家、教授的进展。
好的，谢谢大家。