蒋超：无处不在的暴露组
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大家好，我是浙江大学生命科学研究院的蒋超，很荣幸能够在这里给大家介绍我的研究领域——暴露组。
我们知道，人类的疾病和自身的内因、外因是息息相关的。内因，在现代医学以及精准医学的研究上取得了非常好的成果。对于外因的解释，很多时候还是比较笼统或者比较粗糙的。所谓外因，就是暴露组领域所研究的一个方向。
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暴露组：其实无处不在
简单地来说，暴露组包含了自然环境暴露组以及人文社科暴露组两大部分。在自然环境暴露组方面，物理、生物、化学各种因素都是暴露组的组成部分。在人文环境部分，我们的社会压力，还有生活方式以及在经济等各种情况，对人身体的影响都被归为人文暴露组。
这两种暴露组都可以直接作用于我们的身体，在转录、基因突变、表观遗传等各种方面影响身体健康，从而导致各种各样类型的疾病。这张图就是我们最近在iMeta发表的综述中的一张图。
不难想象，实际上暴露组就像微生物组一样是无处不在的。
在大的环境来看，无论是在空气、土壤还是在水里面，都会有很多的暴露因素存在。这里的两张图，分别是列举了包括生物部分、化学部分的一些暴露因素。
对于人类而言，我们主要的暴露途径分为以下3种途径。
第一种是空气，就是空气中漂浮着的各种东西对我们的影响。
第二种是食物，相对来说是之前在暴露领域研究比较多的方式。通过所谓的“病从口入”，我们从食物摄取的各种东西有些是有益的，但如果说被各种东西污染或者是有毒的话，那么就是有害的。
最后一种可能大家稍微想象的少一点，但是也很容易理解的就是皮肤暴露。皮肤做为我们身体最大的一个器官，每天无时无刻通过接触也好空气也好，会跟各种各样的生物、物理、化学因素互作。包括像紫外线可以直接导致皮肤病变，也是一种暴露因素。
暴露组作为一个相对来说比较新的领域，其实它有非常重要的作用。最近联合国、世界卫生组织以及其他一些机构所提出的“同一健康”的概念里面强调，我们必须得对人、环境以及动物的健康进行统一研究。
为什么要这样？我们知道像新冠等很多病毒或者病菌，其实在环境中是存在储存的一个蓄水池样的区域。它不仅仅只是感染我们人，也可以在各种虫媒或者动物媒，甚至在环境中存在。
如果要关心人的身体健康的话，我们也不可避免地要关心包括动物、环境系统的健康。我们知道连接这些不同系统健康的一个重要的纽带，其实就是暴露组。所以，暴露组是实现同一健康的一种研究方式。
近几年暴露组的研究逐渐变的火热起来。2020-2021年，Science、Cell上发表了两篇综述，分别就环境暴露如何影响身体健康进行了非常详细的演述。
这里列举的饼图就是在Cell上发表的综述，他们主要关注环境暴露是如何影响我们人身体健康的具体分子机制。基本上涉及8个不同的方面，其中有现在在分子生物学或者发育生物学非常火热的，包括遗传突变、包括微生物组、包括免疫系统、包括神经系统的关键的这些机制，在暴露组影响身体健康的过程中都有相关的研究。
这里举另外一个例子，就是在2017年Science的一篇文章。如果我们要问这么一个问题——环境因素到底对我们不同种类的癌症起到了什么样的影响？这就是结果。
从左到右可以看到从高到低的排列，最前面的是黑色素瘤，是所谓的皮肤癌，后面还包括口腔、消化道、肠道。
从左图的话可以看到，随着身体器官暴露的比例越高，就是暴露的时间、暴露的程度越高，它受环境因素影响的导致癌变的可能性就越高。这也是非常符合我们预期的。
另外一个大家比较关注的，尤其是近几年来国内也比较关注的就是哮喘和过敏问题。会导致哮喘、过敏的因素非常的杂、非常的繁多，包括了生物、物理、化学。而所有的因素在暴露组里面都有个演述。
所以想对过敏和哮喘进一步研究的话，暴露组研究是不可或缺的。
暴露组：新兴的研究领域
暴露组作为一个领域，还是一个比较新的领域。
在人类基因组测完，2005年才由一个癌症研究者提出。我们解释了人类的基因组，但我们要怎么样去解析外因，所以提出了暴露组这个概念。
但这个概念其实从提出来到真正有方法去做，还过了很漫长的时间。
我们也看到直到2013年，相关的政府机构也好或者是学界也好，才提出了这个暴露组相关的研究计划。无论是在欧洲还是在美国，之后也是没有比较大型或者比较系统的研究。
直到2018年，我们把个体研究的设备运用在暴露组研究上，在个体水平去描述了暴露组的动态、组成以及变化之后，大家才对暴露组的研究才有了进一步的深层次量化的了解。
2020年，欧洲提出了暴露组网络的一个计划，投入了大概1亿多欧元，这就是第一期。美国也提出了多个由国家引起的或者研究机构参与的暴露组研究计划。无论在欧洲和美国，投入都是非常可观的，甚至还有军事相关的研究。
相对来说，我们国内对暴露组的研究还是处于一个比较起步的阶段，但我相信接下来也会获得大家更多的关注，以及政府层面的更多关注。
我们现在聚焦于空气暴露组，也是主要的研究兴趣方向之一。为什么要说空气暴露组？因为空气暴露组相对于食物而言，是最不可琢磨、变化最多的一种暴露组成分，所以去理解空气暴露组对我们的影响非常关键。
空气暴露组至少分为3个部分。图中左边的是它的化学部分，右边是它的生物部分，然后还有物理部分。
化学部分，相信大家会比较容易理解，包括像一氧化碳、一氧化二氮等各种有毒的气体或者温室气体，都是我们研究的范畴。在我们国家也好，世界范围内也好，都有不少监测站专门对于各种有危害的气体进行监测。
与此同时还有很多更复杂的次级代谢衍生物，无论来自于工业的，来自于人源的，还是来自于自然界的，都会存在于空气中。
微生物方面或者生物方面，大家可能了解的就比较透彻了。特别是近几年的新冠疫情，让大家对空气漂浮的各种东西有进一步的了解。实际上不只是病毒，无论是细菌、古菌、真菌，还是植物的花粉、动物的毛发，或者它身体上皮肤的这些碎屑，都算是空气中的生物暴露组分。
物理方面我就不具体说了，像紫外线、辐射、温度、湿度。
空气暴露组的观测，当然不仅仅跟肺部有关，因为肺部跟肠道也是有很密切的联系的。近几年的研究已经提出了肺-肠轴的一个概念。具体是大家发现微生物组通过免疫系统，以及血液里面的比如说化合物等，可以直接影响或互相影响。无论是肠道影响肺部，还是肺部影响肠道。
人们还发现，在IBD（炎症性肠病）和IBS（肠易激综合征）这两种对肠道影响重大的疾病，人们同时患哮喘或者过敏的可能性更高。反之亦然。与此同时，人们发现肠道有疾病的人，他们获得新冠重症率的可能性也更高。
这确实是表示，在肠道和肺之间，甚至联系到脑部，存在一个共同作用的轴的关系。但是具体的机制，大部分都还不清楚。
所以我们想从空气暴露组的研究入手，因为它不仅仅是对我们的皮肤系统、消化系统、呼吸系统，对肠道系统也有很非常密切的联系。
目前去研究空气暴露组有些什么样的方法呢？
现在我们国家或者世界，主要用天基和地基的方法。
天基主要是依靠天上的卫星遥感，对大气中的气体及某些分子进行远程探测。它的好处是能够探测非常大的范围，它的坏处是能够探究的种类非常有限。
另外一种是所谓地基方式，就是在地面建立监测站。它可以测量一些空气中的东西，包括在日常生活中测量PM等各种值或参数指标，大部分都是由地基来完成的。它好处同样是可以概括很大的范围，并且可能测量一些具体的靠近于地面的参数。它的坏处也是不能测量非常多的指标，尤其对生物或者非挥发性的化学指标的测量非常有限。
暴露组研究：带给我们惊喜
我们之前有个工作就是想尝试，一个是怎么样去把空气暴露组进行精准的测量和定量。
不仅仅是测量几十个，而是用测序的方法或者质谱的手段去测几千种不同的指标。当时也发表了一系列的文章，包括现在有一些相关的工作还在进行。
具体的实现方式就是大家可以看到图片里面一个比手机更小的机器，把它携带到人的身上，让这个人去进行他自己每天的正常生活方式。无论是工作也好，学习也好或者出差也好，我们再把这个样本取回来，进行测序和质谱的检验。
这是我在斯坦福期间完成的一个工作。
我们可以看到每个人的轨迹是非常多变的，包括在北美或者在欧洲或者在中国，都有相应的足迹。左下角这张图是湾区的地图，可以看到在学校的中心或者在旧金山，都有非常多的轨迹。
Q1：空气暴露组到底有什么？
我们首先回答一个问题：空气里漂浮的各种各样的东西到底有些什么？
最简单的方式就是拿去做一个扫描电镜，可以看到这里面有花粉，有真菌的孢子，也有一些Brochosomes（这是昆虫表面一种防水的涂层）。各种各样的东西在空气中都是有的。
如果我们进一步用生信的手段来研究的话，就可以发现空气中会有各种各样的物种，多达将近3000多种物种。其中包括了细菌、真菌、植物、动物、古菌和病毒，在空气中都有它们核酸的成分出现。
如果我们把它放到一个时间的框架下去问，比如说一个人在两年之内每周每周他所接触的东西有什么不同。我们就可以得到这么一个结果，可以看到它互相之间的变化是非常巨大的。
因为绿色的就表示在那一周里，他们主要接受的是植物的暴露；如果是棕黄色的就表示，那一周里主要接受的是真菌的暴露；而红色代表了细菌。
如果我们把这做一些组合的话，你会发现大部分的是真菌，大部分是棕黄色的样本，也有一些植物和细菌的样本。
如果我们把这个机器给4个不同的人，且他们在同1个月中在不同的生活区域按照他们自己的生活习惯和喜欢的方式进行工作、学习或者生活的话，我们就可以得到很有意思的一个结果：不同的人随着他的生活方式的变化，他的暴露也会有非常大的变化。
比如说绿色的人，他是一个大学的老师，同时会去各种地方开会，所以他的生活方式就是一周中可能会去很多不同的地方。红色的这个人，他的生活地方和工作地方是正好跨海的，所以每天他都要反复地奔波。另外两个人分别是在苹果公司工作的人，他的生活方式非常简单，每天两点一线，就是在公司和住宅之间穿梭。最后一个人，他们直接把这个仪器放在了办公室而没有随身携带。
所以相对来说，后面这两个人的暴露的成分非常简单、非常单一，可以看到所有的样本基本上都是聚集在一起的。另外两个人，暴露的成分就会复杂很多。
我们可以进一步看到它每个样本里面主要的暴露成分是什么，比如说图中左边这里主要是真菌，左下角的样本主要是由植物或者什么构成。
Q2：时间、位置会左右暴露特征吗？
如果我们从时间来看，空气暴露也是高度变化的。比如这里展示的是4个不同的组，有的组在春天比较多，像绿色的这个；有的组在夏天比较多，像蓝色的这个；有的组在秋天比较多，像红色的这个；最后是在冬天比较多。
这代表着，我们在不同的时间所遇到的空气暴露也是非常不一样的。
在化学方面，我们也进行了相关的探究。尽管化学的样本相对来说比较少，但是我们也发现了将近2800个不同的化学物质，在空气中我们都是可以检测到。
它们也是展现出来两种主要的规律。左图显示与位置有关，我们可以看到在这个图上有很多高峰，代表的是这些化合物只是在这些地理位置上，我们会接触的很多。
在右图，它是在比如红色的某个时间点，那个地方会发生一个很大的提升，差不多就是3月初的时间，是从冬天到春天交接的时间。我们知道春天是万物苏醒的季节，其实有很多自然界的化合物都是跟植物和真菌有关的，可能也是过敏、哮喘高发的原因。
如果结合生物和化学两方面的暴露成分，我们发现可以把斯坦福湾区、非湾区的暴露样本区分的非常好。这就代表，不同的区域应该具有它们的暴露分子图谱，就有点像不同人的肠道也有某种指纹一样。因此每个人的所接触的暴露也是有其特征的。
Q3：什么是真正的环境暴露组？
很有意思的是，空气中接触的各种各样的东西，它们之间是有很密切的联系的。我们可以想象，像植物可以被真菌和病毒感染，昆虫也是可以被病毒、真菌、细菌感染。我们人的话，跟各种各样的微生物也有很密切的联系。
除了肠道微生物组之外，我们对很多额外的互作管它叫感染，一般认为是不好的。但是我们现在也知道，有很多共生的关系存在于里面。如果我们把这些关系全部都具象化、可视化，就会发现一个很有意思的现象。
这张图的右边，中间巨大的红色的球是人。我们发现有很多跟人相关的一些微生物的物种，无论是细菌也好、真菌也好，还是病毒也好。
在左边，会发现有不少的植物、昆虫以及真菌，可能是我们大家心目中想象的暴露组，所谓的环境暴露组。因为它都是来自于自然环境或者其他的一些成分。
但右边的是一开始我们没有想到，但是我们后面意识到的，因为这个机器一直都是随身携带的，所以它可以从我们的身上获取很多微生物，应该也包括代谢物。
近期的研究发现，我们人的身体，无论是通过我现在说话，或者是通过皮肤表面，或者是衣服，或者是头发，都在不停地散发自身的微生物或者代谢物。这样子就会形成“微生物云”“代谢物云”的概念。
所以我们这个机器也是恰好地补足了和人密切相关的这部分。但是这个暴露组是针对于我们周边的人，而不见得是针对我们自己而言的。
如果要对我们每个人类的暴露组进行一个宏观描述的话：首先有一部分是和我们自己相关的，从我们自己身上散发出来的这些微生物或者代谢物，会影响到周边人的身体健康，当然也有可能包括我们自己的身体健康。
与此同时还有一些更加广泛、更加广大的区域，就是所谓真正的环境暴露组，它来自于自然界，来自于人的生活环境，包括建筑物，包括一些工业废气，包括一些车尾废气。
正是这两种共同构成了我们日常生活中所接触的生物暴露组和化学暴露组的全景图谱。
Q4：如何开发新技术实现量化？
说了这么多其实主要是说，我们怎么样开发新的技术，用新的方法对暴露组进行具体量化。我们的目的肯定不仅仅停留在对暴露组量化，这应该只是起点。
另外基于我们研究的下一个研究就是，怎么样把暴露组的研究聚焦于或者集成在精准医学的框架。
我们同时测量外因和内因。外因是由暴露组等来体现的，而内因是我们大家可能比较熟悉的，包括微生物组、转录组、代谢组、脂质组的测量。然后在两者互相关联以及因果分析的情况下，可以得到暴露组是怎么样影响我们人的身体健康的。
虽然这个研究大概只涵盖了1个月，但是我们目前通过合作或者自己的研究，也有更长时间跨度的一个相关的具体解析。
我们现在实验室在进行的一些研究，就是进一步地对暴露组量化，以及它对健康的影响过程。
简单地来说，我觉得大家可能意识到了像肠道微生物组的研究一样，怎么样去解析里面有什么东西是一个非常重大的挑战。但和肠道微生物组不一样的是，我们在空气或者日常生活中，无论是空气、饮食，还是在其他地方所遇到的东西，它的范围是非常广泛的。
它不仅仅是局限于细菌或者古菌，也甚至不局限于古菌、真菌、病毒，而是说有各种各样，包括很多单细胞的真核生物都有可能遇到。所以这对数据库是非常大的挑战，我们现在也正在克服这个问题。
与此同时，我们建立了一个网站平台，可以快速地去解析这些生物之间以及化学成分之间的关系。一个是进化关系，还有一个是层级关系，它们都是以树的形式来体现的。
暴露-健康研究：实践与框架
我们同时还进行空气暴露组的研究，我简单给大家了解一下。
其中一个我们正在进行的研究，开始进行数据处理的就是我们在全世界多个城市建立了空气暴露组的长期监测站，现在已经差不多进行了两年的收集，有1000~2000个样本。我们现在尝试解析其中的微生物的成分以及化学成分。
这是我们收集的时候，包括去年北京沙尘暴时候的沙尘暴的样本。可以看到右上角的样本是黄色的，而普通的样本应该是灰色到黑色的。
我们也把这个技术用到了院内感染，我们去收集重症病房的空气。
因为我们知道院内感染是医院的一个非常大的挑战。对于这些免疫缺陷或者本身有疾病的患者而言，医院内的各种细菌、潜在的超级细菌或者抗性细菌，都是非常重大的一个问题。所以我们尝试直接从空气去研究，看能不能找到相应的感染物种。
最后我们也在个体暴露采集设备上进行了很深入的研究。因为之前我们的仪器主要的问题一个是要用电池，还要不停地抽空气，会造成很大的噪声，所以对使用者来说体验感不是很好。
所以我们进行了可穿戴的、非常便携且无声的设备的开发。具体可以看到，这个设备体积非常小，它的材料可以同时吸附微生物和化合物，我们再对其进行测序和质谱的解析。
同时我们对材料本身还进行了进一步的研发，就是通过引入很多很多的微孔，来增大吸附表面积和体积的比例，如此可以进一步增加它的吸附效果。
从前期的数据来看，我们获得了相当不错的一个结果。左图可以看到，相对于各种背景样本而言，实验样本可以获取很多不同的化合物。右图可以看到，无论是各种类别的化合物，我们都有一个很好的体现。右下图是我们具体地用电镜看采集物质中各种各样颗粒形态的过程。
基于此，我们想提出一个暴露研究的框架：怎么样把暴露组研究集成在同一健康、集成在精准医学的框架里面。
具体而言，对我们感兴趣的人也好，或者环境也好，或者其他的物种也好，进行暴露组——生活暴露组、空气暴露组或者其他暴露组的采集工作，然后对这个人或者其他生物的个体健康进行多组学的图谱描述。
最后寻找其中的因果关系进行机制的验证，再反过来类似于像肠道益生菌的概念，对我们身体健康进行暴露组益生菌或者暴露组益生代谢物的调节过程的研究。
最后我要感谢我实验室的各位同学和博后，同时要感谢在全球各地的学校的合作者，包括斯坦福大学、剑桥大学、西湖大学、浙江大学、北京大学等等一流的院校。
谢谢大家！
本次演讲由SEIMEI森美品牌赞助。