病例集锦8 | 溶血葡萄球菌菌血症继发噬血细胞综合症一例
作者：王和1 佟训靓2 李燕明1
单位：北京医院 呼吸与危重症医学科1 老年医学科2
噬血细胞综合征又称噬血性淋巴组织细胞增生症，是一种以单核吞噬系统非肿瘤性活化导致明显的组织细胞增生、高细胞因子血症以及NK细胞和T细胞调节异常为特征的致命性的临床病理性过程。临床主要表现为发热、全血细胞减少、凝血功能异常、肝脾淋巴结肿大、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症。病理特征是在骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结等标本中见到噬血细胞【1】。噬血细胞综合征分为原发性（又称遗传性）和继发性（又称反应性）。原发性噬血细胞综合症被认为是一种家族性免疫功能异常的疾病，多在2岁之前发病，在新生儿的发病率约为1.2/100000【1】，死亡率很高。继发性噬血细胞综合征是指由各种其他原因导致的具有上述临床病理特征的疾病过程，可继发于感染大多为病毒感染、恶性肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤，自身免疫性疾病及药物等。为提高对继发性噬血细胞综合征的认识，尤其是脓毒血症继发的噬血细胞综合症的认识，我们报道一例成功诊治的由溶血葡萄球菌菌血症继发的噬血细胞综合征，并对感染诱发的继发性噬血细胞综合征进行了文献复习。
患者，男性，37岁，安徽人。主因“发热50余天”于2013年9月30日入院。患者于入院50余天前，在大量饮啤酒、进食贝类、虾及鸡鸭等食物后出现恶心、呕吐、腹泻（水样便）伴发热，每日最高体温39.5℃，无寒颤、无皮疹、无呼吸系统及泌尿生殖系统症状。
就诊于当地医院，查：白细胞 11.64×109/L，中性粒细胞 87.6%；血沉 70mm/h；C反应蛋白 20.3mg/dl；骨髓培养提示人葡萄球菌。给予抗感染（具体不详）治疗20余天、静脉地塞米松治疗10天 （剂量不详），消化道症状好转，但发热无缓解，体温波动于40.5～40.9℃，并出现畏寒、寒战。
后就诊于北京某医院，查各项指标波动如下：血常规WBC 3.27～20.3×109/L，PLT 56～28×109/L，HGB 12.6～9g/L；血生化：ALT 217～714U/L，AST 1126 U/L ，CRE 62～133μmol/L；多次查降钙素原均大于10ng/ml；G试验（-）；T-spot TB（-）；布氏杆菌凝集试验（-）；肥达、外斐反应（-）；出血热-IgM（-）；胸片示双肺纹理增强，双肺可见模糊斑片影；超声心动图正常；腹、盆CT见脾大，余未见明显异常。考虑诊断重症感染合并感染性休克给予留置深静脉导管，亚胺培南/西司他丁、莫西沙星及更昔洛韦三联抗感染及抗休克治疗7天未见好转，期间出现痰中带血5-6次，仍持续高热，发热时伴有寒颤，并出现胸闷和呼吸困难。后就诊于我院，为进一步诊治急诊入院。患者发病来神清，精神差，饮食、睡眠可，二便如常。既往体健，从事餐饮业（羊肉砂锅），无疫区、疫情、疫水接触史，无吸毒史，吸烟20年，平均10支／日，饮酒20年，平均4-6两／日。
入院检体：
体温38.6℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压120/80mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。神志清楚，精神差，口唇无明显紫绀，双颈部和腋下可扪及多处淋巴结肿大，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，未及胸膜摩擦音。HR 78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，肾脏无叩击痛，肠鸣音4次/分。双下肢无水肿。右手腕部可见散在充血性皮疹。
入院诊疗经过：
诊治经过：入院诊断考虑感染性发热，菌血症。给予万古霉素0.5g q8h联合哌拉西林/舒巴坦钠5g q12h抗感染及保肝等对症支持治疗。同时完善相关检查：ESR、CRP及PCT等炎性指标均明显升高；血培养多次提示溶血葡萄球菌；入院时拔除外院留置的股静脉导管，管头可见赘生物，管头培养为溶血葡萄球菌；
PET-CT提示：全身多发淋巴结肿大伴融合，代谢率增高，脾大，未见明显感染灶；行左颈部淋巴结活检，病理提示淋巴结脓肿，活检淋巴结培养亦提示为溶血葡萄球菌。
综合考虑患者溶血葡萄球菌败血症（MRSCoN）诊断明确，伴肝、肾、血液系统等多脏器功能不全。上述抗感染治疗11天后，患者发热、寒战仍无缓解，最高体温波动于38.7-40.5℃。
根据药敏试验将抗菌药物更换为利奈唑胺600mg q12h+利福平0.45g qd po+莫西沙星0.4g qd后，患者发热、寒战逐渐缓解，血CRP呈下降趋势。但患者体温下降3天后发热再次反复，血红蛋白及血小板进行性下降，纤维蛋白原降低，血甘油三酯明显升高，血清铁蛋白明显升高（>500ug/L），结合患者多次腹部B超提示新出现的脾脏增大，临床考虑噬血细胞综合症。需行骨髓穿刺涂片明确有无噬血细胞，但患者拒绝。
后查外周血NK细胞活性降低，sIL-2R明显升高（>2400U/ml）。根据HLH-2004噬血细胞综合征的诊断标准，诊断该病例为继发于溶血葡萄球菌败血症的噬血细胞综合征。在原抗感染方案不变，给予丙种球蛋白10gqd及糖皮质激素（甲基强的松龙80mg qd*5天后逐渐减量）治疗。治疗后患者发热、寒战缓解；血常规示三系逐渐恢复；ESR、CRP、PCT等炎症指标逐渐恢复正常范围；血培养转阴；血清铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原恢复。
病程中患者曾出现进行性加重的贫血，血红蛋白最低降至57g/L，查Coombs试验阳性，提示可能存在自身免疫性溶血，考虑与噬血细胞综合症有关，给予输血及甲强龙治疗后贫血有所恢复；病程中曾出现感染性休克，经积极抗休克、抗感染治疗后病情稳定；病程中伴有急性肝损伤，考虑与菌血症有关，在积极抗感染基础上加强保肝治疗后肝功能恢复。诊断明确后患者带药回当地治疗，半年随诊时患者已完全康复。
感染在噬血细胞综合症很重要的病因之一，但是目前尚无感染诱发的噬血细胞综合症的患病率资料。临床上噬血细胞综合症与感染表现相似，并常与感染共存，导致其难以被发现。感染既可以促进原发性也可以促进继发性的噬血细胞综合症发病【2】。Risdall 等1979年首先报到了19例病毒相关的噬血细胞综合症，其中大多数患者都是免疫缺陷宿主【3】。其后报道的大多数病例都没有获得性及遗传性免疫缺陷。Janka等报道了1996年以前共219例继发于感染的噬血细胞综合症儿童患者，其中有超过50%患者来自东亚，总的死亡率为52%，其中EB病毒相关的噬血细胞综合征死亡率更高，为73%【4】。
噬血细胞综合症病理生理学改变：菌血症发生时，病原微生物刺激机体免疫系统导致抗原特异性T淋巴细胞克隆性扩增，并释放促炎性细胞因子释放及细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞活化。一旦病原被清除，NK细胞诱导克隆的淋巴细胞凋亡，终止上述免疫反应。
颗粒（穿孔素/颗粒酶）介导的细胞毒性在杀死被感染的细胞及终止免疫反应过程中发挥重要作用，这一机制的缺陷似乎是促进机体发生噬血细胞综合症的潜在因素。当已经克隆增生的淋巴细胞凋亡障碍时导致高细胞因子血症及无法控制的T淋巴细胞和活化的巨噬细胞在组织中的浸润，引起发热、休克、凝血障碍、器官功能障碍等。自1999年以来，已经确定几个与穿孔素和颗粒酶颗粒相关的基因位点与原发性（遗传性）噬血细胞综合症有关，解释了为什么在原发性噬血细胞综合征中NK细胞和细胞毒性T细胞活性降低甚至消失。
继发性噬血细胞综合症的病理生理机制还没有完全清楚，但与原发性噬血细胞综合症具有共同的免疫病理。对于成年患者，噬血细胞综合症经常由严重感染诱发，尤其是EB病毒和其他疱疹病毒感染。其它病原体如HIV病毒、流感病毒、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌、真菌、寄生虫等及风湿免疫病和恶性肿瘤均可诱发噬血细胞综合征。
噬血现象不是诊断噬血细胞综合症所必须的也不是其所特有的病理表现。有研究显示在没有诊断噬血细胞综合征的危重病人中噬血细胞比较常见，在ICU因所有原因导致死亡的患者中有约三分之一的患者可见到噬血现象，特别是在因败血症及多器官衰竭死亡的患者中更常见。
也有报道说在全身炎症反应综合征的患者中有12%可见噬血细胞，在严重败血症和血小板减少症的患者中有60%具有这一病理特征。诊断标准中的其他指标也不具有特异性，铁蛋白升高、NK细胞活性降低、sCD25升高在败血症患者中也常常能见到。
因此感染相关的噬血细胞综合征或许就不是一个独立的疾病而是败血症炎症反应链最末端的一个环节【5】。
噬血细胞综合症的诊断：主要依靠临床、实验室、组织病理学发现。组织细胞协会曾于1991年最早推出了其诊断指南并于2004年对诊断标准进行了更新。具体指南如下【6】：符合以下两条中的其中一条就可诊断。
分子学诊断标准符合噬血细胞综合症，如PRF基因突变、SAP基因突变等。
符合以下8条中的5条：
发热
脾大
至少有两系的血细胞减少（血红蛋白<=90g/L，血小板<100x109/L，中性粒细胞<1000/ul）
高甘油三酯血症（甘油三酯>=265mg/dl）和/或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原<=150mg/dl）
在骨髓、脾、淋巴结等组织标本中可见噬血细胞，并且无肿瘤证据
自然杀伤细胞活性减低或消失
高铁蛋白血症（铁蛋白>=500ng/ml）
sCD25升高（可溶性IL-2受体α链>=2400U/ml）
上述诊断标准主要是基于儿童家族性噬血细胞综合症的研究。由于早期治疗是挽救生命的关键，而上述诊断标准中有些指标往往出现的较晚，因此没有必要等满足所有诊断标准后才开始治疗。对于经积极治疗后仍不缓解的败血症或感染性休克的患者伴有两系或三系血细胞减少、铁蛋白升高、骨髓中见到嗜血细胞的患者需考虑菌血症继发的噬血细胞综合症，并开始治疗【2】。我们的病例淋巴结活检标本中仅见到巨噬细胞吞噬白细胞的现象，但其他指标和临床表现诊断噬血细胞综合症，为下一步的治疗争取了时机。
噬血细胞综合症的治疗：目前对于菌血症继发的噬血细胞综合症尚没有标准的治疗方案。HLH-2004所推荐的标准治疗方案来源于国际上对儿童家族性噬血细胞综合症20多年的研究经验【5】。该治疗方案主要包括地塞米松、依托泊苷、环孢素、静脉应用丙种球蛋白。目前还不清楚对于成人继发性噬血细胞综合征该方案是否是最合适的。除了依托泊苷外，其它的免疫抑制剂还没有被证实对成人继发性噬血细胞综合症有益。
依托泊苷是特异性针对巨噬细胞的一种细胞毒性药物，目前在针对特定的患有继发性噬血细胞综合症的患者的观察性研究中，尽早开始依托泊苷治疗是与存活率提高有明显相关性的唯一因素。虽然对于严重的肝肾功能障碍的患者依托泊苷是禁忌的，但该药已被成功的应用于伴有多器官功能障碍的噬血细胞综合症的患者中。
在目前还没有针对其它特定免疫抑制剂的前瞻性研究结果的情况下，在多数观察性研究的文献中仍支持应用糖皮质激素、静脉应用丙种球蛋白、环孢素【5】。也有报道可应用胸腺细胞球蛋白、血浆置换。我们报道的这一例患者在溶血葡萄球菌菌血症诊断明确情况下，经积极的抗感染及支持治疗后患者的全身高炎症细胞因子血症及全身炎症反应仍未缓解，考虑到合并继发性噬血细胞综合症。
因当时考虑到依托泊苷治疗感染相关嗜血细胞综合征的资料主要来源于EB病毒感染相关性嗜血细胞综合征的资料，菌血症情况仍未转阴，因此在初始药物选择上使用了糖皮质激素，应用3天后患者病情就明显好转并最终治愈。
参考文献：
[1]Munira Shabbir，John Lucas，John LazarchickKeisuke Shirai，Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematol Onco, 2011, 29: 100–106．
[2]Nadine G Rouphael, Naasha J Talati, Camille Vaughan, Kelly Cunningham, Roger Moreira, Carolyn Gould Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis ,2007,7:814–822
[3]Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer, 1979, 44: 993–1002
[4]Janka G, Imashuku S, Elinder G, Schneider M, Henter JI. Infection and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am, 1998,12: 435–444.
[5]Robert A. Raschke , Roxanne Garcia-Orr . Hemophagocytic Lymphohistiocytosis . CHEST, 2011, 140(4):933–938
[6]Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48: 124–131..