2021诺贝尔生理学或医学奖揭晓：我们如何感知和适应外部世界？
1945年，佛莱明爵士因发现青霉素荣获诺贝尔医学奖
全球新冠病毒持续肆虐！尽管人类在对抗传染病的进程中成果不断，现代医学体系也相对完备，但面对一个全新类型的致命病毒时，仍感力不从心。这就让今年诺贝尔生理学或医学奖的归属格外引人注目。
据CNN报道，今年，通常被视为诺贝尔奖的“风向标”的拉斯克奖（Lasker Awards）和突破奖（Breakthrough Prizes）均授予对新冠疫苗开发至关重要的科学家。
在信使核糖核酸i（mRNA）技术上做出开拓性贡献的美国科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）荣获本年度突破奖和拉斯克临床医学研究奖。据CNN介绍，两位科学家的论文在2005年首次发表之时可谓无人问津，然而时至今日，其开创性研究奠定了多款新冠疫苗的研发基础。
然而，令人大跌眼镜的是，诺奖委员会显然另有想法！
诺贝尔生理学或医学奖于北京时间10月5日17时30分正式揭晓，由美国科学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）共同获得，以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的重大贡献。两位获奖者将分享1000万瑞典克朗奖金（约合760万人民币）。
两位获奖者，图源：诺贝尔组委会推特
温度和触觉感受机制的发现
感知温度和触觉的能力对人类生存至关重要，并且构成我们与周围世界互动的基础。在日常生活中，我们将这些感觉视为理所当然，但如何启动神经脉动以便感知温度和触觉？今年两位诺奖得主解决了这个重要问题。
朱利叶斯利用辣椒素（一种提炼自辣椒、能够引发燃烧感觉的刺激性化合物）确定皮肤神经末梢对温度反应的感受器。帕特普提安则利用压力敏感细胞发现了一系列感受器，对皮肤以及内部器官的机械刺激作出反应。上述突破性发现连同后续研究工作，使我们迅速了解人类神经系统感知温度和机械刺激的内在机制。两位获奖者的研究成果促使我们理解人类感官和外在环境之间复杂互动的关键缺失环节。
我们如何感知周围的世界
17世纪，哲学家笛卡尔设想在皮肤不同部分和大脑间具有连接。如图1所示，这位男士由于脚部接触火焰而向大脑发送信号。此后的发现表明，人体内存在专门感受神经元记录其环境的变化。由于发现不同类型感受神经纤维对各种刺激所作反应（例如对疼痛和无痛感触摸的反应），Joseph Erlanger和Herbert Gasser于1944年荣获诺贝尔生理学或医学奖。从那时起，研究者已经证明，神经细胞对感知和传递不同类型的刺激具有高度专业分工，从而使我们对周围环境具备细微感知（例如，我们有能力通过指尖感受到物体表面纹理差异，或者我们能够分辨出愉悦的温暖和痛苦的烫感）。
图1：描述哲学家笛卡尔想象人体在感受热量如何向大脑发送传导信号的插图
在朱利叶斯和帕塔普提安的发现之前，我们在理解神经系统如何感知和解读环境时还存在着一个悬而未决的基本环节：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？
温度感受体的发现
1960年代，通过分析辣椒素如何导致我们感觉到触碰辣椒时感受的灼痛感，加州大学旧金山分校的朱利叶斯察觉了取得重大进展的可能性。彼时，研究者已得知辣椒素通过激活神经细胞引发痛感，但该化学物质如何起到这种功能的内在机制依然是一个未解之谜。朱利叶斯及其同事们创建一个由数百万DNA片段组成的基因数据库，这些DNA片段所对应的基因在感受神经元中可表达其对疼痛、温度和触摸的反应。朱利叶斯及其同事假设，该数据库或涵盖一个能够对辣椒素产生反应的蛋白质DNA片段编码。经过艰苦探索，研究人员确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的单一基因（图2），从而发现了感应辣椒素的基因! 这个新发现的辣椒素感受体被命名为TRPV1。当朱利叶斯研究该蛋白对温度反应能力时，他意识到自己发现了一个温度感受体，当触发人体痛苦感觉时，该感受体得到激活（图2）。
图2：朱利叶斯利用辣椒素确定了TRPV1，这是一个由足以激发皮肤痛感温度而激活的离子通道。随着其他相关离子通道相继鉴定完成，如今我们得以了解不同温度如何在神经系统中诱发电信号
发现TRPV1成为一项重大突破，使我们能够理解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。该新发现也导致了其他温度感受体浮出水面。
发现机械刺激感受体
尽管温度感受机制逐渐明朗，但机械刺激如何能够转化为触摸和压力感觉依然成谜。此前，研究人员在细菌中发现了机械刺激感受器，但脊椎动物的触觉机制仍然未知。在美国加州斯克里普斯研究所工作的帕塔普提安希望确定能够感知机械刺激的那些令人难以捉摸的受体。
帕塔普提安及其合作者首先确定一系列不同细胞，其中各单个细胞被微吸管触碰时会发出一个可测量的电信号。据推测，被机械触碰激活的感受体是一个离子通道，研究者进一步确定其中72个候选编码基因。但上述基因被逐一排除后，细胞中负责感受机械触碰的基因水落石出。在成功地确定这个单一触觉感受基因后，帕塔普提安及其同事们发现了一个完全未知的全新机械感受离子通道，后者被命名为Piezo1（意为希腊语中的压力）。随后第二个被命名为Piezo2的基因由于与前者的相似性被成功发现。进一步研究确认了Piezo1和Piezo2为通过由细胞膜上施加的压力直接激活的离子通道（图3）。
图3：帕塔普提安通过其培养的机械敏感细胞确定一个由机械力激活的离子通道，后者能够被机械力激活。经过艰苦工作，研究者确定了Piezo1，基于其与Piezo1的相似性，第二个离子通道(Piezo2)也被成功发现
帕塔普提安及其研究小组将其突破性研究成果发表一系列论文，证明Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2被证明在极为重要的身体部位和运动感觉中起到关键作用。在后续研究中，Piezo1和Piezo2通道被证明能够调节包括血压、呼吸和膀胱控制在内的其他重要生理过程。
研究成果的重大意义
今年诺贝尔奖获得者的突破性发现，让我们得以理解使我们能够了解温度和机械力启动神经脉动的原理和机制，从而感知和适应我们身处的世界。其中TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道给予我们触觉和感受身体位置和运动的能力。TRP和Piezo通道还赋能其他很多依赖感受温度或机械刺激的生理功能。所有这些知识已经用于开发包括慢性疼痛在内的各种疾病的治疗方法（图4）。
图4 今年诺贝尔奖得主的开创性发现解读了温度和触碰如何启动人体神经信号。他们发现的离子通道对很多生理过程和疾病状况至关重要
获奖人简介：
百年回眸：诺贝尔生理学或医学奖
自从1901年第一次诺贝尔生理学或医学奖颁布以来，医学已经取得了巨大的进步。而当时科研人员的很多发明发现，直到今天依然让患者受益无穷。
基本事实：
以下是有关诺贝尔生理或医学奖的一些基本数据：
1901至2020年之间，共授出111个诺贝尔生理学或医学奖。期间，由于世界大战等原因，在1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941和1942年，本奖项未曾颁布。
39个本奖项由1位获奖者独享。33个由2位获奖者分享，39个医学奖由3位获奖者分享。
共有222位科学家成为诺贝尔生理学或医学奖。
最年轻的诺贝尔生理学或医学奖得主为弗雷德里克·班廷（Frederick G. Banting），他在年仅32岁时即因发现胰岛素而荣获1923年诺贝尔生理学或医学奖。
最年长的诺贝尔生理学或医学奖得主是佩顿·劳斯（Peyton Rous），他因发现肿瘤诱导病毒而荣获1966年诺贝尔医学奖时已达87岁高龄。
在222位本奖项得主中，仅有12位系女性科学家。其中，因发现“基因转座”而于1983年荣获本奖项的的美国著名细胞遗传学家芭芭拉·麦克林托克（Barabara McClintock）是唯一独享诺贝尔生理学或医学奖的女性科学家。
那些看上去高高在上、不食人间烟火的诺贝尔奖，其背后的科学研究正默默拯救着我们的生命。
1901：血清疗法
19 世纪，白喉是一种非常可怕的急性呼吸道传染病，在德国每年夺取超过 5 万儿童的生命。1891 年，埃米尔·阿道夫·冯·贝林和合作者开发了第一种有效的白喉治疗血浆，挽救了一个白喉患儿的生命。在抗生素、疫苗等更有效的方法出现之后，血清疗法除了对狂犬病等特例的专项治疗外，基本退出了临床。不过，阿尔伯特·卡迈特发明的抗蛇毒血清，在 120 年后的今天仍然是最主要的蛇毒治疗手段，并将蛇咬伤的死亡率降低到 1% 以下。而且，每当暂时缺乏疫苗和特效药的新型传染病出现时，已有百年历史的血清疗法可能又会成为一根救命稻草。
1902：都是蚊子惹的祸
英国人罗纳德·罗斯（Ronald Ross）发现，疟蚊是热带疾病疟疾的传播媒介。他指出，疟蚊是疟原虫属生物的寄主，会传播疟疾。直到如今，每年还有约3亿人口染有疟疾。感谢罗斯的重要贡献，可以让研究人员针对这种疾病开发出药物。
1905：结核菌
德国科学家科赫(Robert Koch)发现了结核病的病原体——结核菌。而今，结核病是一种全球各地都可见到的感染性疾病，尽管使用对症的抗生素，其治疗过程也往往非常漫长。随着医学的发展，医研人员已经发明出一种可以预防婴幼儿得结核病的疫苗，但是这种疫苗对成年人并没有效用。
1912：器官的移植
法国外科医生亚历克西·卡雷尔（Alexis Carrel）成功的进行了人体的血管缝合和器官移植，因此获得诺贝尔医学奖。他发明了“血管吻合术”，把切断的血管重新对合拼接起来。另外他也找出了一种储存人体器官的稳妥方式。时至今日，医生每年大概要移植10万个左右的器官。
1924：一探心脏的秘密
荷兰人威廉·埃因托芬（Willem Einthoven）被称为“心电图之父”。他发展的心电图描记器成了医院和诊所诊断病情的技术手段之一。心电图描记机记录了心脏肌肉纤维的活动。医生可以凭借心电图可以检测出心律失常等心脏疾病。直到今天这都是一个十分广泛的使用方法。
1930：四个血型
奥地利人卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）发现，如果把两个人的血液混合在一起，经常出现凝结，但这种情况并不具有绝对性。很快他就找出了原因：人类有不同的血型A、B、O(他称这个血型为C型)。稍晚，他的同事发现了第四种血型AB。这个发现大大提高了输血的安全性。
1932：开启化学合成药物的大门
19 世纪，科学家发现，许多疾病是由细菌感染造成的。然而，面对大多数致病细菌，我们都束手无策。化学学科的发展带来转机：人们尝试合成一些物质，对抗这些病原微生物。
1932 年，格哈德·多马克意外发现，一种叫“百浪多息”的红色染料可以保护小鼠和兔子免受葡萄球菌和链球菌的侵害，而非常高的剂量却仅仅引起动物的呕吐。他并不认为百浪多息在人身上会同样奏效；但当时，他的女儿因为链球菌感染而患上败血症，这在那个时代几乎等同死刑，绝望的多马克孤注一掷！惊喜的是，使用百浪多息后，女儿居然快速好转，最终恢复健康。
3 年后，严谨的多马克将动物实验和人体实验的结果公之于众，百浪多息成为了人类历史上第一种人工合成的抗菌药。后来，这种药物由于拯救了美国总统罗斯福罹患败血症的小儿子而备受瞩目，吸引了诸多科学家投入到合成药物的研发中。
1939, 1945 和 1952：细菌的克星
有三个诺贝尔医学奖颁发给了抗生素的发现者和开发者。其中包括发现青霉素的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）。直到今天，抗生素是最常被使用的药物之一，也经常成为病人的大救星。不过研究人员必须不断开发出新的抗生素品种，因为细菌经过一段时间就会对抗生素进化出抗药性。
1928 年，弗莱明在实验室阴差阳错地发现青霉素。在第二次世界大战中，青霉素拯救了无数生命。曾经几乎只能截肢或者等待死亡的严重外伤感染，曾被视为不治之症的白喉、猩红热、梅毒、淋病等，都因青霉素而得到有效治疗。这几乎是 20 世纪最伟大的发现之一！据统计，几十年来，它使人类平均寿命从40岁提高到了65岁，整整25周岁。
1948：杀死害虫
化学家米勒(Paul Hermann Müller)发现，杀虫剂DDT可以杀死害虫，却几乎不伤及哺乳动物。这个消息公布于世后的几十年里，DDT是被最广泛应用的杀虫剂之一。直到人们发现，DDT在环境中的积累会对鸟类造成伤害后情况才有所改变。虽然现在DDT已遭受冷落。不过人们还是会使用它来对付疟蚊。
1956：以身试验
德国人沃纳·福斯曼和两位同事共同获得了诺贝尔奖。他发明了心脏导管技术。福斯曼曾经自己身上做了实验，完成了心脏导管插入术。这种手术是将一根塑料导管插入肘前静脉或者手部静脉，并向内推进直到心脏。如今，医生们仍利用这种技术做心脏检查或是进行心脏手术。
1972、1984和1987：抗体
血清疗法奏效的关键，在于血浆中含有抗体——这是人类免疫系统中的核心武器。在对抗体的漫长研究进程中，杰拉尔德·埃德尔曼和罗德尼·罗伯特·波特发现了抗体的蛋白结构，利根川进发现了抗体多样性的遗传学原理，这些都为现代免疫学的抗体理论奠定基础。乔治斯·克勒和色萨·米尔斯坦发明单克隆抗体的生产方法。这项技术能够生产高度均一的、特异性好的抗体，从而使抗体类药物的出现成为可能。在这之后，许多单克隆抗体药物被研发出来，应用范围还从治疗外源病原体所导致的疾病，拓展到了肿瘤治疗领域。
1988年：器官移植免疫抑制
器官移植面临最大的问题是排异反应。格特鲁德·埃利恩和乔治·希青斯发现了一种叫做“硫唑嘌呤”的药物，它可以让兔子不对外源蛋白质产生抗体。目前，这依然是常见的器官移植免疫抑制剂。器官移植是20世纪医学技术发展的最高成就之一，也是目前治疗各种器官功能衰竭的最有效手段。
1979 和 2003：体内乾坤
最开始，如果人们想了解人体内部的情况，唯一的办法就是照X光照片。不过随着时间的推移，医生们已经找到了更好的办法。其中之一就是“电脑断层扫描”技术（CT），这种技术虽然也利用具有放射性的X-射线，但是能够照出更详细的人体断层图像。之后出现了“核磁共振成像”(MRT)，这种方法利用了对人体完全无害的强磁场。
2008：女性的福音
通过德国癌症研究中心哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）的发现，人们才知道，人类乳头状瘤病毒可能会让人患上子宫颈癌。研究人员基于这个发现，研制出了针对这种病毒的疫苗。女性们现在能针对这种类型的宫颈癌接种疫苗。
2010：试管婴儿
罗伯特·爱德华兹获得了2010年度诺贝尔医学奖。他发明了俗称试管婴儿技术的体外受精技术。首名试管婴儿于1978年诞生。之后这个技术经过不断的发展完善，也增大了成功率。现今，全球已有超过500万名试管婴儿降生人世。
2013：细胞内的秘密
2013年诺贝尔医学奖项已经揭晓。德国科学家托马斯•聚德霍夫（Thomas Südhof）和两位美国研究学者詹姆斯•罗斯曼（James Rothman）、兰迪•谢克曼（Randy Schekman）共同获得了这个奖项。得奖原因为他们成功破译了细胞内重要的运输机制。这个系统的失稳会导致如阿尔茨海默氏症、帕金森综合症或糖尿病的发生。
2015年：战胜热带传染病
屠呦呦因提纯青蒿素，成为目前治疗疟疾最有效的药物；坎贝尔和大村智发现伊维菌素，可以对抗多种热带地区的寄生虫感染。他们因各自工作分享诺奖。
2017：告诉你生物钟的秘密
三位美国遗传学家因其在昼夜节律控制机制（即生物钟）方面的发现，获得2017年度诺贝尔医学奖。他们利用果蝇作为模型，成功分离出一种控制生物正常昼夜节律的基因。研究显示这一基因会让一种蛋白质在夜晚时分在细胞内积累，并在白天分解。诺贝尔大会宣布这一决定时表示，三人的研究“帮助我们窥测了我们的生物钟，并阐明它们内在的运作机理”。
2018：启动针对癌症的免疫系统“刹车机制”
我们的身体对肿瘤有天然抵御能力，需要的只是解决免疫系统的“刹车机制”。艾利森(James P. Allison )和本庶佑研究的抗癌疗法，能激活人类免疫细胞中的一些通常不被使用的特殊功能，从而让这些细胞更有效地去对抗癌细胞。基于这两位学者科研成果而开发出的一些新型抗癌疗法，已经被证明具有显著的临床疗效。
对于一些往日很难治疗的肿瘤，抗体药物联合其他药物共同使用的疗法，可以将其控制为近乎不影响正常生活的慢性病。相关的抗体药物甚至可以治愈某些已经发生转移的癌症患者——在以前，这几乎是完全不可能的。
哈维·奥尔特（Harvey James Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）
三位美国科学家开创性的发现使得一种新病毒——丙型肝炎病毒被鉴定。在他们的工作之前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒的发现是重要的进展，但大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭示了其余慢性肝炎病例的原因，并使验血和新药物成为可能，从而挽救了数百万人的生命。
其他奖项颁布时间
据诺贝尔奖委员会官网发布，2021年诺贝尔奖评选结果宣布时间如下：
诺贝尔生理学或医学奖，10月4日，中欧夏令时（CEST）11时30分，北京时间17时30分；
诺贝尔物理学奖，10月5日，中欧夏令时（CEST）11时45分，北京时间17时45分；
诺贝尔化学奖，10月6日，中欧夏令时（CEST）11时45分，北京时间17时45分；
诺贝尔文学奖，10月7日，中欧夏令时（CEST）13时，北京时间19时；
诺贝尔和平奖，10月8日，中欧夏令时（CEST）11时，北京时间17时；
瑞典央行纪念阿尔弗雷德·诺贝尔经济学奖，10月11日，中欧夏令时（CEST）11时45分，北京时间17时45分。
参考资料：
https://www.nobelprize.org/
https://edition.cnn.com/2021/09/30/world/nobel-prizes-chemistry-physics-medicine-science-2021-preview-scn/index.html
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/
https://www.ucsf.edu/news/2019/09/415336/david-julius-receives-breakthrough-prize-work-pain-sensation
https://www.breakinglatest.news/health/ardem-patapoutian-who-is-one-of-the-scientists-who-won-the-2021-nobel-prize-for-medicine/
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作者：海哥，本文经收取发表，版权归属作者/原载媒体所有。
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