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我们在上文提到过，中美在新冠疫苗研发的竞争上，仿佛是打上了擂台。两个国家的首个疫苗人体项目，分别是美国Moderna公司的mRNA平台，和中国军事医学科学院陈薇院士的传统腺病毒载体Ad5平台，恰好是在同一天，3月16日完成了第一例人体注射。几天前，Moderna通过新闻发布会的方式，披露了他家疫苗初步数据的喜人结果，给市场放了一颗卫星，诱发道琼斯指数暴涨了900点（点击前文）。
就在今天，陈薇团队后来居上，在权威的英国《柳叶刀》杂志上发表了她们腺病毒疫苗人体试验全部108人的临床数据，这个报告非常完整，我们在此做一简短解读。
先捡好消息说，陈薇团队在比较大的样本（低中高三个剂量，每个剂量组36人）中发现，她们的腺病毒疫苗在人体注射28天后有效地诱导了体液免疫反应，在14天诱导的细胞免疫反应达到了峰值，低中两个剂量的安全性总体良好。我知道读者对于术语的使用不满意了，不着急，让我们介绍什么是体液免疫(Humoral Response)和细胞免疫(T-Cell Response)。在免疫学中，“抗体”，antibody，是我们最熟知的一个名词。这是一种人体分泌的象导弹一样精确击中并杀死病原（病毒，细菌）的蛋白质分子。这种防御性的分子是人体免疫系统最重要的组成部分B细胞产生的。通常在疫苗研究中，科学家会关注两种抗体分子在接种后的生成，一种叫结合性抗体，另一种叫中和性抗体。顾名思义，结合性抗体仅仅能够黏附在病毒颗粒上，而中和抗体的这个“中和”，指的是能够“中和”掉病毒的感染性，也就是杀病毒了。所以中和抗体的含量最为引人关注。以抗体为主导的免疫排斥反应，就叫体液免疫。Moderna几天前的数据之所以具有轰动性，就是因为通过这种人们知之甚少的疫苗平台，8名首先接受注射的志愿者全部合成了病毒中和抗体（滴度不知）；而今天陈薇的论文报道了在第28天，75%的高剂量受试者产生了超过4倍的中和抗体。但是在人体抵抗病原的复杂反应中，抗体介导的体液免疫只是硬币的一个面，还有一种重要的防御机制叫细胞免疫，是免疫系统除B细胞之外的另一大生力军T细胞主导的。在这个机制下，具有毒性的T细胞亚型，巨噬细胞，中性粒细胞，可以直接攻击甚至吃掉并消化掉入侵的病原。在新冠肺炎的感染中，由于绝大部分患者尚无针对这种新病毒的抗体，他们的体液免疫无法施展；另外，一旦病毒进入了人体细胞，血浆中抗体即便有，保护作用也就有限了。在这种情况下，人体所依赖的只能是T细胞/巨噬细胞/中性粒细胞，和染毒的肺泡细胞硬杠，也就是细胞免疫。这个过程万一失调，还会造成肺部的“炎症风暴”。可见通过疫苗让机体学会细胞免疫之重要性。人们所熟知的减毒疫苗，在理论技术上已经非常成熟，而且往往具有良好的诱导体液免疫的能力，也就是刺激合成中和抗体效力一流。但是，激活细胞免疫好像是减毒疫苗的短板。而激活细胞免疫恰恰是陈薇团队的腺病毒体系的特长。她们的文章观测到了不同种类的T细胞激活在第14天达到了比较显著的效果。而短短三言两语的Moderna新闻发布，则没有提及他们mRNA平台在细胞免疫方面的威力。好消息就说到这里，还有四个坏消息，你准备好了吗？陈薇团队对此毫无保留，她们在问中有四个“但是”（However）：第一个“但是”，也是最致命的弱点。我们在前天的文章中已有提及（点击前文）。腺病毒在疫苗中的研发，成也萧何败也萧何。它强在来源于一个天然的人类病毒：腺病毒，所以在感染细胞，有效传递病原基因方面效率很高；但是它的缺点也是由于它是一个人类病毒，有很多人也许早就在不知不觉中感染过腺病毒，对以天然腺病毒为骨架的载体也有了抗性。如此，注射进去的载体/病毒基因联合体，就被机体当成入侵者给消灭了，那么后面的表达病原蛋白和诱导机体反应，就谈不上了。果然，陈薇论文表明，在对腺病毒本来就有抗性的人体中（几乎一半），中和抗体和细胞免疫的形成大打折扣。这样，就算是这个产品最后成功，在接种前也需要进行适用性摸底，会有一半的人无法使用，极大地限制了应用范围和接种成本。那么有没有比陈薇团队更先进的疫苗载体呢？也有，牛津大学和英国的制药巨头阿斯利康合作，有一个雄心勃勃在美英接种上万人试验的计划，它们使用的载体是来自猩猩的腺病毒，那么在人体中遭到自然抗体清除的可能，就要小得多了。不过，这个牛津的项目在动物试验中就存在一些不好的消息。接种了该疫苗的恒河猴，全部被感染了，在鼻咽部测出了新冠病毒，唯一的正面消息是接受疫苗的几只猴子似乎症状较轻，肺部病毒繁殖相对较低而已。牛津的这个动物试验，效果要比中国团队的雪貂试验差很多，雪貂是研究流感等呼吸道病毒的理想动物模型，陈薇的腺病毒体系保护了8只雪貂中的7个，而对照组里是8个里7个被感染。第二个“但是”，并非是仅仅针对中国腺病毒疫苗本身的坏消息，而是对整个冠状病毒疫苗研发界的警告。因为研究表明，和新冠同属一个种属的SARS病毒，中东呼吸综合征病毒(MERS)，它们在体内诱导的抗体并不持久，而是在病人恢复后就迅速减弱。如此一来，不要说疫苗提供不了保护，人就算病愈还会由于抗体的消失而面临再度感染的可能。这会是一个最糟糕的局面。所以陈薇的团队还必须监控受试人长期内血液抗体的变化。第三个“但是”，中国试验的志愿者没有>60岁的老人，这是因为在早期安全性测试中为了保护相对脆弱的老人。不过，本论文缺失的这个年龄段，也恰恰是新冠肺炎死亡率最高的一个组别，也就是最需要这个疫苗的人。根据老年人的生理状况，他们因疫苗刺激产生抗体的能力可能比文章中报道的年轻人的结果还要弱。第四个“但是”，可能性最小，也是最雷人的。腺病毒载体可能会诱导人体CD4+T细胞的激活，因为CD4+T细胞是HIV病毒的攻击对象，所以，接种腺病毒新冠病毒疫苗的一个可能副作用是......易感艾滋病 ？那么有没有不受“载体”缠累的疫苗呢？有的，那就是Moderna，通过特殊的理化方法把直接可翻译的病毒核酸打进细胞，可以规避陈薇论文中第一和第四个“但是”。可见，美国冒失败的巨大风险，去赌一个全新的体系，也许是物有所值的。受累于牛津改进型腺病毒载体动物试验的不理想，以及陈薇论文中点出的几大隐患，近来股价连续暴涨的康希诺疫苗公司(Cansinotech)，也就是和陈薇院士联手撑起中国疫苗希望的商业公司，昨天在港股遭遇断崖下降40%。 Moderna的走向也让人生疑，他们在放了股市大卫星后，消息传来，该公司的首席财政官和首席医学官，马上就抛售了自家3千万美元的股票，这是自己都没信心了要卷钱走人的节奏？
我们现在比较的三个疫苗消息，Moderna的新闻发布，陈薇院士的《柳叶刀》论文，和牛津团队的审稿中文章，都是靠转基因或者直接转移mRNA，然后靠人体生产病原的新式疫苗。但是，我们也千万不能忘掉了传统的老掉了牙的疫苗重焕青春的可能。本月初，权威的《科学》杂志发表了一篇来自北京科兴公司的新冠疫苗论文，这是科学家首次报道疫苗可以保护恒河猴免受新冠病毒感染之苦。但是这个篇文章好像并没有引起Moderna那样刺激道琼斯指数狂涨900点的轰动，这其中的一个原因，也许就是这是一种老旧技术：体外培养新冠病毒，化学灭活后注射。
但是真正的专家对这个项目赞不绝口，灭活疫苗是人类和病原抗争几百年来用得最顺手的工具。它也许有这样那样的缺陷，比如它在刺激机体细胞免疫上的乏力。但是它“低端”的缺点也正是它的强项：这意味着很多穷国也能生产，而不必被发达国家高大上的技术平台卡脖子了。参考资料
Moderna unveiled encouraging coronavirus vaccine results. Then top execs dumped nearly $30 million of stock Chris Isidore byline
https://www.cnn.com/2020/05/22/investing/moderna-coronavirus-vaccine-stock-sales/index.html
Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine
ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf
Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/06/science.abc1932
https://finance.sina.com.cn/roll/2020-05-22/doc-iirczymk2904844.shtml
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