60例自然杀伤细胞治疗恶性肿瘤的临床疗效评价
肿瘤免疫细胞疗法具有一定的抗肿瘤效果，可在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下直接杀伤肿瘤细胞，并且调节和增强机体免疫功能，与恶性肿瘤的手术治疗、化疗、放疗有明显的互补性。
在改善患者生存质量方面发挥重要作用，成为新的肿瘤治疗模式。在机体的免疫监视功能中，自然杀伤细胞（natural killer cell, NK)处于抗肿瘤的第一道防线，无需抗原预先致敏即可对肿瘤细胞进行杀伤。
NK细胞不仅在抗病毒感染、抑制肿瘤细胞生长及降低移植后排斥反应等机体免疫应答过程中发挥重要作用，而且可以直接杀伤肿瘤细胞和被病毒感染的靶细胞，产生大量的免疫活性细胞因子。
随着生物治疗发展，NK细胞的疗效逐渐被临床实践所证实，为预防肿瘤复发、改善肿瘤患者生存质量提供新的途径。
临床试验：
1.目的：本研究在恶性肿瘤传统治疗基础上，评价回输NK细胞治疗对改善患者生存质量的作用，并观察治疗前后外周血淋巴细胞亚群及NK细胞的变化。
2.方法：选择2013年1月-2013年12月在湖北省荆门市第一人民医院血液科住院治疗的恶性肿瘤患者60例，男性36例，女性24例；年龄28〜65岁，平均(43.3±3.5)岁。所有患者病情稳定、神志清楚，排除心、肺、肝、肾疾病。
其中包括急性髓系白血病12例，肺癌10例，乳腺癌7例，非霍奇金淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病各6例，胃癌及结直肠癌各5例，多发性骨髓瘤4例，肾癌2例，黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌各1例。
传统手术治疗、化疗、放疗或联合治疗结束后，一般情况稳定的患者，在无菌状态下抽取静脉血120mL，用密度梯度离心法对静脉血进行分离，对成功分离后的单个核细胞进行培养，18〜21d后收获细胞并用于临床治疗。细胞培养过程中，取细胞培养液进行细菌、真菌及内毒素检测。治疗前1d采集少量细胞样本进行计数及活性检测。达到预期的细胞培养目标(细胞总量约5×109个，NK细胞纯度达95%)后，收集细胞进行静脉回输。
3 疗效及安全性评价
3.1 疗效评价
本研究选取欧洲癌症研究与治疗组织研制的癌症患者生存质量核心问卷量表(QLQ-C30)，在 NK细胞回输治疗前及治疗后1周，对患者的生存质量进行评价。QLQ-C30量表共15项30个条目，分别从3种常见症状(疼痛、恶心呕吐和疲劳)、5种功能(躯体、情绪、认知、角色和社会功能)及其他6项单项指标（睡眠质量、食欲、腹泻、便秘、呼吸困难和经济状况）等多维度测评患者生存质量。
各项原始得分经线性公式转换成0〜100分，功能量表和整体生存质量量表得分越高提示生存质量越好，而症状量表及单项指标得分越高提示症状越明显，生存质量越差。
3.2 细胞免疫检测
所有患者在回输NK细胞治疗前后检测淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CD56+(CD56+为NK细胞的表面标志）细胞比例，评价回输NK细胞治疗后上述指标的变化。
3.3 不良反应
观察回输NK细胞治疗的不良反应，包括发热、寒战、休克、恶心呕吐、皮疹及肝肾功能损害等。
4、结果
4.1癌症患者生存质量核心问卷量表评价
采用QLQ-C30量表对患者进行评估，所有患者在传统治疗方案基础上，联合回输NK细胞治疗，患者整体生存质量评分(75.25±9.58)与基线值(63.21± 11.71)比较，差异有统计学意义(P=0.000)。功能维度各项指标评分较基线值提高，其中躯体功能、认知功能评分与基线值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；症状维度中，疼痛评分(28.35±6.56)与基线值(33.87±8.34)相比显著下降，差异有统计学意义P=0.000)；疲劳评分与基线值比较，也有显著改善(P=0.000)。见表1。
4.2免疫功能评价
传统治疗方案联合回输NK细胞治疗后，外周血淋巴细胞亚群CD4+/CD8+细胞比值(1.12±0.35)与基线值(0.95±0.30)相比显著升高，差异有统计学意义(P=0.005)；CD56+细胞比例[(7.67±1.73)%]与基线值[(4.17±0.76)%]相比也显著升高，差异有统计学意义(P=0.000)；CD3+、CD4+、CD8+治疗前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
4.3安全性评价
本院开展肿瘤免疫细胞治疗1年多来，仅1例患者出现输注后低热反应，给予地塞米松静脉推注后好转，其他患者无不良反应，安全性良好。
近年来，虽然恶性肿瘤综合治疗水平有所提高，但是缺乏早期筛查和诊断，大多数患者就诊时己发展至中晚期，如何延长生存时间和改善生存质量成为治疗的关键。
本研究结果表明，传统治疗方案联合回输NK细胞治疗可显著改善患者整体生存质量，尤其躯体和认知功能获得较大改善；在症状维度方面，可显著缓解患者疼痛和疲劳；在改善患者免疫功能方面，治疗后CD4+/CD8+比值及CD56+细胞比例显著上升。本研究结果证实，回输NK细胞治疗可显著改善肿瘤患者生存质量，并调节患者细胞免疫功能。
施菊妹等的研究表明，NK细胞抗肿瘤作用机制主要为:
①通过穿孔素和颗粒酶引起靶细胞的裂解；
②NK细胞表达死亡受体的配体，如脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase, Fas)配体（FasL, CD 95L)、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)和TNF相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosisinducing ligand， TRAIL)，可通过与靶细胞的受体结合引起靶细胞凋亡。
NK细胞能够杀死不同来源的肿瘤细胞，在肿瘤免疫监视和肿瘤免疫治疗中发挥重要作用，其抗肿瘤作用在既往的研究中得到证实。CHANG等首次应用白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)与淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer Cells，LAK)协同治疗晚期转移性肾细胞癌和黑色素瘤患者，有效率达20%。
近期国内研究证实，应用NK细胞治疗白血病、脑胶质瘤和肾癌也取得良好的疗效。NK细胞受体2D抗体(naturalkiller cell group2D，NKG2D)是NK细胞主要的激活性受体，也是近年来NK细胞抗肿瘤机制研究的热点之一，与配体结合后可激活NK细胞和T细胞。
通过上调NK细胞表面上NKG2D受体的表达，或同时诱导血液肿瘤细表面NKG2D 配体的表达，降低血清中可溶性NKG2D配体的水平，增加NK细胞杀伤肿瘤细胞的免疫效应。
通过药物处理肿瘤细胞，上调活化性受体的配体或下调抑制性受体的配体，能显著提高靶细胞对NK细胞的敏感性。提高NKG2D配体在肿瘤细胞表面的表达水平，是充分发挥NK细胞介导的抗肿瘤免疫的有效措施。
综上所述，NK细胞在肿瘤治疗中发挥重要作用。自开展肿瘤免疫细胞治疗以来，NK细胞对各类实体瘤均取得一定的疗效。
本研究表明，回输NK细胞治疗在提高恶性肿瘤患者免疫功能和生存质量方面作用明显，几乎无不良反应，是一种安全无痛苦的治疗方案，具有非细胞毒性和靶向性优势，可以与手术、放疗和化疗等传统治疗方案互补，为改善晚期肿瘤患者预后和生存质量提供新的治疗策略。
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