“雷神”息影！自曝有阿尔茨海默病倾向，干细胞有望改写AD的医疗困局
编辑：James
来源:干细胞之父平台发布
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11月19日，好莱坞著名演员克里斯·海姆斯沃斯接受美国娱乐杂志《名利场》专访，透露自己因基因问题未来极有可能患上阿尔茨海默病，为此他将暂时息影，积极面对健康隐患。
克里斯·海姆斯沃斯因在漫威电影中饰演超级英雄“雷神”而走红全球，今年仅39岁。
克里斯·海姆斯沃斯是在出演冒险类纪录片《克里斯·海姆斯沃斯：挑战极限》时查出自己的患病风险的。他在这部纪录片中将挑战6项严峻考验，以此激发身体最大潜能，探索人类长寿的奥秘。
但节目中，医生在对克里斯·海姆斯沃斯进行最复杂的体检后发现，他的基因构成里包括两个基因APOE4的拷贝，一个来自母亲，另一个来自父亲，研究表明，这与阿尔茨海默病的风险增加有关。
《名利场》报道介绍，美国国立卫生研究院2021年的一项研究显示，只有2%至3%的人会同时携带这两个拷贝。医生坦诚告知克里斯·海姆斯沃斯，他得阿尔茨海默病的可能性是常人的8-10倍。
为什么面对阿尔茨海默病患病风险，克里斯·海姆斯沃斯会如此担忧，下面让我们一起了解一下阿尔茨海默病，及干细胞在其治疗上的临床研究进展。
01.
阿尔茨海默病，你了解多少？
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，, AD）俗称为“老年痴呆症”，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，多发生于老年和老年前期。
《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到了2050年，这个数字预计将达到1.52亿。其中，有约60-70%为阿尔茨海默病患者。
在中国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，每二十位老人就有一位患有阿尔茨海默病。预计到2050年，我国的阿尔茨海默病患者将超过4000万人，比加拿大的总人口还要多。
阿尔茨海默症临床表现为进行性痴呆、记忆力的衰退和认知功能的减退，往往智力越来越退化，缓慢而痛苦地带走一个人的认知、思考，行动能力，最终尊严跌到谷底，病人及亲人都承受着巨大的痛苦。
疾病终末阶段，患者会完全丧失日常行为能力，包括穿衣和进食。终日卧床无语，四肢出现强直或屈曲瘫痪，大小便失禁。此期的患者容易因肺部及尿路感染、压疮以及全身衰竭状态等并发症而导致死亡。
现有研究显示，在极少数的情况下，痴呆症会在家族中遗传，如家族性阿尔茨海默病、家族性血管性痴呆症等。大约有1%的痴呆症与遗传因素有关，而且患者通常在60岁之前发病。
对于父亲或母亲携带了这种基因突变的家庭来讲，其子女有二分之一的几率也会携带该基因突变，从而增加患阿尔茨海默病的风险。
02.
阿尔茨海默病在研药几乎全军覆没
根据目前研究，阿尔茨海默病的病因尚不明确，风险因素与假说多达几十种。临床上大约有40%左右的患病人群属于炎症型，即代谢有问题、肥胖、高脂肪、高血压又伴有炎症的一类人为阿尔茨海默症高危人群。
一项发表在《神经影像》(Neuroimage)杂志上的研究显示，炎症似乎对大脑进入并保持警觉的准备状态有特别负面的影响，认知障碍或许与炎症的这种影响有关，“我们的研究已经确定了大脑中一个特定的关键过程，当炎症存在时，它显然会受到影响。”（视频案例丨干细胞在神经系统疾病治疗中的应用）
但令人遗憾的是，目前全球医学界对这种病仍束手无策，自1907年德国医生阿尔茨海默发现此病以来，临床使用药物已有100多年，但被批准用于治疗AD的药物只有2类化学合成药物，全球常用的临床药物只有5款，且临床获益不明显。
国际制药巨头公司一直在聚焦AD的新药研发，但是进展并不顺利。过去20年来，神经退行性疾病的药物研究几乎全军覆没。
2016年11月23日，礼来制药公司（Lilly）进行了一项长达27年的研究，投入了近30亿美元，研发抗AD新药Solanezumab，在Ⅲ期试验中宣告失败。
2017年2月14日，默沙东制药公司研发治疗AD的新药Verubecestat，也被告知"几乎不可能得到一个积极的临床结果"而终止其临床试验。这为阿尔茨海默症的新药研发领域蒙上了厚重的阴影。
就在今年11月14日，瑞士制药巨头罗氏宣布其在研的阿尔茨海默病药物甘特尼单抗（Gantenerumab）Ⅲ期临床研究失败，这是罗氏继2014年之后在阿尔茨海默病药物研发上再次受挫。
阿尔茨海默病的药物研发推进为何如此艰难？没有特效药普通人又该如何应对？
针对阿尔茨海默的治疗只能早期控制一些症状，但是不能阻断病情的进展。开发新的治疗方法，已迫在眉睫。
03.
间充质干细胞治疗阿尔茨海默病临床进展
在探寻新药治疗AD屡屡受挫的情况下，科学家们把目标转向干细胞治疗AD的新尝试。
间充质干细胞具有来源广、免疫原性低、免疫调节等多项独特优点，在多种疾病的治疗中都具有广阔的临床应用价值。目前，多项临床前和临床试验均证实利用间充质干细胞治疗阿尔茨海默病具有安全性和可行性。
目前全球已开展大量有关干细胞治疗阿尔茨海默病的临床试验，截止2022年9月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库中已有34项针对干细胞治疗阿尔茨海默病的研究。
近期一项发表在国际学术期刊《Advanced Science》的研究显示，干细胞有望作为干预或逆转阿尔茨海默病的辅助治疗手段。
研究证明脐带间充质干细胞具有修复损伤神经细胞的功能，能有效逆转AD大脑的结构改变和功能下降，通过HGF-cMet-AKT-GSK3β传递调节tau蛋白磷酸化，显着提高阿尔茨海默病（AD）模型动物的学习记忆和认知能力。
2018年3月初，韩国生物技术公司Nature Cell宣布，该公司旗下干细胞研究机构Biostar在美国已经开始开展一项名为“ASTROSTEM”的干细胞药物的I/II期临床试验，通过静脉注射相应干细胞10次（1亿细胞/次）的方式来治疗阿尔茨海默病，而这也是在干细胞疗法开发上的里程碑事件。
与此同时，该干细胞药物获批在日本福冈三一诊所（TrinityClinic Fukuoka）商业化使用。同年4月12日起，该诊所可开始使用干细胞药物治疗阿尔茨海默病，使之成为全球首个干细胞药物治疗阿尔茨海默病。
众多的临床前试验表明干细胞移植治疗阿尔茨海默症不仅能够调节脑内炎症性环境，而且促进神经再生和突触连接，有效改善病症。而人体临床试验也证明其安全性。
目前，国外学者开展了临床Ⅰ期的实验，将NGF联合NSCs移植到AD患者双侧海马和一侧楔前叶(低剂量3.0×10^6个细胞和高剂量6.0×10^6个细胞),事实证明，神经干细胞移植是安全可行的方法，9名受试者未发生干细胞相关的不良反应，移植高剂量患者比回输低剂量患者记忆能力改善更好，在后期两年随访实验中，未见脑出血、肿瘤形成及其他生理生化指标异常。
我国同样开展了不少干细胞治疗阿尔茨海默病的临床研究并且发表文献。中山大学附属第三医院为12名确诊为阿尔茨海默病的患者输注间充质干细胞治疗，结果显示其总有效率高达100%，其中具有显著疗效有10例患者，有疗2例。
不仅如此，干细胞输注治疗安全可行。一项“立体定向脑内注射人间充质干细胞治疗AD病人”的临床试验结果表明，在治疗结束后的24个月随访时间内，患者没有出现与干细胞治疗相关的严重的不良反应。
04.
干细胞治疗阿尔茨海默病的作用机制
以神经生长支持为目的，干细胞能够调节脑内炎症性环境，重建神经微环境，通过降低损害正常神经结构的因素(如减少β淀粉样蛋白等的异常堆积)促进受损神经单元的恢复和突触连接，从而有效改善病症。
主要作用机制包括：
①保护神经元，修复脑损伤；
②抑制营养不良的神经元突起数量、增强神经可塑性，改善认知障碍；
③调节神经炎症，调节促炎和抗炎生物标志物的稳态，改善疾病症状。
05.展望
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