CAR-T疗法治疗实体瘤火力全开，肝癌、胃癌等14大癌种传捷报！

要说近年来最火的癌症疗法，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T细胞疗法）绝对是被广泛宣传的“抗癌明星”，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。

通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）

2021年伴随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国也正式迎来细胞免疫治疗元年！

这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。而针对实体肿瘤，国内外的学者也对于CAR-T细胞疗法进行了多种改造，不断地发现新靶点，以使其可以针对实体肿瘤治疗发挥良好的治疗作用，接下来，就让我们一起看看CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的突破。

01

登顶AACR：mRNA技术携手CAR-T疗法治疗多种实体瘤，疾病控制率超40%

今年4月8日~13日，2022年AACR全体大会报告正式举办（2022AACR年会）。在本次会议上，公布了首个通过mRNA技术提高CAR-T细胞疗法活性的1/2期的临床试验结果。

2022年AACR年会首页（图片来源：AACR官网）

本次CAR-T细胞疗法选择的靶点为CLDN6（Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）。CLDN6在正常的成人组织中不表达，但是在多种癌症包括卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等中表达，这使得其成为一个相对理想的CAR-T细胞治疗靶点。

在本次的临床试验中一共有6种癌症、共计16名实体瘤患者参与，包括睾丸癌患者8例、卵巢癌患者4例，以及子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤和胃癌各1例。在接受治疗后第6周开始进行疗效评估。结果显示：

• 在第6周时，一共有14名患者可参与疗效评估，其中有6名患者出现部分缓解（包括4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者），客观缓解率近43%；

• 并且这6名出现部分患者的患者，有4名出现持久的缓解，有1名患者在接受治疗后18周达到了完全缓解。

这表明这一新的疗法有望为患者带来持久的生存获益。

02

攻克实体瘤再传捷报！非病毒载体CAR-T治疗前列腺癌效果喜人！

今年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。

P-PSMA-101是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T产品，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其可以安全有效地消除肿瘤细胞。P-PSMA-101利用Poseida专有的piggyBac DNA修饰系统开发，该系统能够产出很高比例的干细胞记忆T细胞（Tscm）。

PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA成为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

此次公布的1期临床试验中期结果旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。

14例患者，分为3组剂量队列进行治疗，试验的关键结果包括：

• 71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

• 1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；
  

• 一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。
  

• P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

03

国研CAR-T细胞疗法放光彩！胃癌、胰腺癌迎来CAR-T细胞疗法

2021年9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，国研CAR-T细胞疗法——靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。研究结果颇为亮眼：

总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。

安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。

就在今年3月份，该疗法也成为了全球首个获批进入临床的2期确诊性CAR-T细胞疗法。

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04

疾病控制率达78%！肝癌CAR-T细胞疗法露锋芒

2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。

本次治疗中9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

图片来源：Pixabay官网

在2021年7月29日的国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）中，报道的治疗结果格外令人惊艳！

注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸无显著改变；但在第10天时肝脏肿瘤病变显著收缩，注射第32天后则完全消失

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CAR-T细胞自表达PD-1抗体，晚期难治性卵巢癌患者生存可达17个月

2021年2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

患者接受治疗周期及影像学资料对比，可见治疗后肿瘤明显缩小（图片来源：αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib）

结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

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难治性/复发性甲状腺癌患者CAR-T治疗后最佳反应可完全缓解

为了评估抗 TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性，我国医学研究人员根据伦理审查委员会批准的方案治疗难治性/复发性甲状腺切除术后甲状腺癌患者。

使用抗 TSHR CoupledCAR T 细胞治疗了两名患者，观察到 CAR-T细胞快速扩增并增强了对肿瘤细胞的杀伤。一名患者的最佳反应为完全缓解，另一名患者接近完全缓解。

这项研究表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点，抗 TSHR CoupledCAR T 细胞可安全有效地治疗甲状腺癌。

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非小细胞肺癌接受CAR-T细胞疗法，患者获益明显

此前国内研究报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

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胆管癌完全消失！CAR-T细胞疗法治疗取得不错临床治疗效果

在2018年3月，解放军总医院团队公布了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。

这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！

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中国发病人数排在第二位的结直肠癌，CAR-T细胞治疗初露峥嵘

根据赫捷院士团队发布的中国的最新癌症数据显示：结直肠癌的发病人数已经攀升至第二位，仅次于肺癌。

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然而不幸的是，多数患者在确诊时已属于中晚期。手术仅作为对患者的姑息治疗方法，或是仅用于消除对患者影响较大的症状，而以辅助治疗为主，一般治疗的预后都不理想。

自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——CAR-T疗法。

中国一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）

目前国研CAR-T细胞疗法也已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，同时在实体瘤治疗领域，国研CAR-T细胞疗法也在不断发力。相信随着国研CAR-T细胞疗法的崛起，将会有更多癌症患者可以接受这种新兴的治疗方式，获得更长久的生存期。

说明:本文章系上海细胞治疗工程技术研究中心转载整理，文章及图片已获“无癌家园”授权，转载目的在于传递更多信息，并不代表我方赞同其观点和对其真实性负责，不具备任何临床治疗建议，如涉及到疾病治疗请咨询正规医疗机构的专业医生。

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