【期刊发表】特瑞普利单抗联合VEGFR抑制剂治疗晚期黏膜黑色素瘤研究结果首获JCO在线发表

黏膜黑色素瘤是我国黑色素瘤的主要亚型之一，其对传统化疗不敏感，对单药免疫治疗的反应率也极其有限，临床前研究显示免疫联合VEGFR靶向治疗可协同抑制肿瘤生长，为黏膜黑色素瘤的治疗指出了新的治疗方向。

2019年8月12日，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授团队开展的特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜型黑色素瘤的研究（NCT03086174）结果在线发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）（IF：28.245），通讯作者为郭军教授，第一作者为盛锡楠教授。该项发表也在第一时间获得《自然》旗下期刊Nature Reviews Clinical Oncology （IF：34.106）的关注。

该项全球首个抗PD-1单抗联合VEGFR抑制剂治疗晚期黏膜黑色素瘤研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者可获得48.3%的ORR及86.2%的DCR，中位PFS达7.5个月，中位OS尚未成熟。

Journal of Clinical Oncology 发表标题

Nature Reviews Clinical Oncology 期刊快讯

01

研究背景：晚期黏膜型黑色素瘤治疗现状未满足国人临床需求

黏膜黑色素瘤在白色人种中是一种罕见的黑色素瘤亚型，约占其所有黑色素瘤患者的1.3%；然而，该亚型是亚洲黑色素瘤患者的第二大常见亚型，占比22%~25%。与慢性紫外线照射相关的皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤是一种更具侵袭性的恶性肿瘤，肿瘤突变负荷（TMB）较低，对治疗反应较差。

一项全基因组突变图谱研究表明，与严重突变的紫外线诱导的皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤具有独特的突变，病因不明，这为亚裔和白人黑色素瘤不一致的临床治疗结果提供了分子学基础。

针对中国患者BRAF和KIT突变的两项大规模研究发现，与白人患者相比，中国黏膜黑色素瘤患者BRAF突变率相似（12.5%），但Kit突变率较低（20.1%）。而既往针对BRAF抑制剂或KIT抑制剂用于黏膜黑色素瘤的研究结果均未令人满意，ORR仅在16%~23.3%，中位PFS在2.8~4.4个月。

此外，在一项大型队列研究（n=522）中，黏膜黑色素瘤患者的中位OS明显短于非黏膜黑色素瘤患者（分别为3.58年 vs. 4.67年），表明对黏膜亚型的有效系统治疗的需求尚未被满足。

免疫检查点抑制剂改善了晚期黑色素瘤的预后，但其获益主要表现在皮肤亚型而非黏膜亚型的患者。目前针对中国患者的相关免疫治疗的数据有限。KEYNOTE-151研究以及特瑞普利单抗用于128例经治的中国晚期黑色素瘤患者的II期临床研究均显示，抗PD-1单抗单药治疗黏膜黑色素瘤的有效率偏低。

此外，既往的一项临床研究也表明，黏膜黑色素瘤患者的血管内皮生长因子（VEGF）表达水平与不良预后相关；然而，单用抗血管生成药物治疗相比化疗并未明显改善黑色素瘤患者预后。临床前研究表明，在小鼠模型中同时抑制VEGF受体（VEGFR）和PD-1通路，可增加T细胞浸润，从而可以协同抑制肿瘤生长。

基于以上未满足的临床需求，研究者们尝试将VEGFR抑制剂与抗PD-1单抗联合用于治疗晚期黏膜黑色素瘤患者，以期获得更好的治疗效果。

该项开放性、单中心、剂量递增IB期临床试验，旨在探讨特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期黏膜型黑色素瘤患者中的安全性和有效性。

02

研究方法

纳入标准：经病理证实的转移性黑色素瘤患者；基线时基于实体瘤疗效评价标准 （RECIST）1.1存在可测量病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态0或1分；充分的器官和骨髓功能。排除标准：自身免疫性疾病史；持续感染；既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2免疫治疗。

研究分为2个阶段（图1），阶段A进行剂量递增以确定推荐剂量，6例（3例/组）晚期黏膜黑色素瘤患者接受阿昔替尼（口服5 mg BID）联合特瑞普利单抗（静脉滴注1 mg/kg 或 3 mg/kg Q2W）；阶段B进行剂量扩展，以推荐剂量入组27例晚期黏膜黑色素瘤，进一步观察特瑞普利单抗联合阿昔替尼的疗效及安全性。

主要终点是安全性，次要终点包括疗效、药代动力学、药效动力学、免疫原性和肿瘤组织生物标志物。

图1. 研究设计

03

研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤安全可控，疗效可期

自2017年4月25日至2018年4月2日，该研究共入组晚期黏膜黑色素瘤患者33例，其中大部分患者（31例/33例）既往未接受过全身化疗。

安全性结果

在初始针对6例患者的剂量探索期，特瑞普利单抗联合阿昔替尼联合治疗具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。至2018年12月19日，最后1例患者入组8.6个月后，97%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs多为1~2级，包括腹泻、蛋白尿、手足综合征、疲劳、ALT或AST升高、高血压、甲状腺功能亢进或减退以及皮疹。3级以上TRAE发生率为39.4%（12例3级TRAE和1例4级TRAE），未出现治疗相关的死亡。 

抗肿瘤疗效结果：ORR达48.3%，DCR达86.2% (RECIST 1.1标准）

截至2018年12月19日，11例患者（33.3%）已死亡，4例患者（12.1%）因疾病进展而终止治疗，18例患者（54.5%）仍在接受治疗，中位治疗持续时间为9.4个月（1.1个月~19.8个月，图2）。25例（75.8%）患者靶病灶较基线缩小（图2A、2B）。

在29例未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者中，14例患者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），客观缓解率ORR（RECIST 1.1标准）达48.3%，[ORR（irRECIST标准）为51.7%]，疾病控制率（DCR）高达86.2%，平均至缓解时间（TTR）为2.1个月，由于有11例患者仍在持续缓解，故中位缓解持续时间（mDOR）仍未成熟（图2C）。

图2. A：基于RECIST1.1靶病灶自基线至最佳缓解的变化情况（n=33）、B：患者个体靶病灶自基线随时间变化的情况（n=33）、C：患者个体治疗及基于RECIST1.1的缓解持续时间（n=33）

中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（RECIST 1.1标准）（图3A），[PFS（irRECIST标准）为8.9个月]（图3B），中位总生存期（OS）尚未成熟（图3C）。

图3. A：基于RECIST1.1的无进展生存率、B：基于irRECIST的无进展生存率、C：29例未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者的总生存率

肿瘤生物标志物亚组分析

1PD-L1 表达分析

获取29例未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者的肿瘤活检样本，基于SP263免疫组化染色，PD-L1阳性标本10例（34.5%），PD-L1阴性标本19例（65.5%）。

• PD-L1阳性患者的ORR（irRECIST标准）较PD-L1阴性患者更高（70.0% vs 42.1%），未达到统计学差异（P=0.25）（图4A）；

• PD-L1阳性患者的PFS（irRECIST标准）显著优于PD-L1阴性患者（HR=0.38，95%CI：0.14~1.0，P=0.049）（图4B）。

2TMB分析

在该项研究中，6 Mut/Mb作为TMB的临界值进行分析发现：

• TMB≥6 Mut/Mb（6例）相比TMB<6 Mut/Mb（22例）的患者具有更高ORR（irRECIST标准）（83.3% vs 45.5%），未达到统计学差异（P=0.17）（图4A）；

• PFS（irRECIST标准）同样在TMB≥6 Mut/Mb的患者中具有更优趋势（HR=0.45，95%CI：0.15~1.37），未达到统计学差异（P=0.16）（图4C）。

图4. A：未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者的临床疗效与PD-L1表达和TMB的关系、B：PD-L1阳性和阴性患者基于irRECIST的无进展生存率、C：TMB≥6 Mut/Mb和TMB<6 Mut/Mb患者基于irRECIST的无进展生存率

3PD-L1表达及TMB亚组OS分析：尚未成熟

图5. Kaplan-Meier中位总生存 A：PD-L1表达阳性对比PD-L1表达阴性患者、B：TMB≥6 Mut/Mb对比TMB<6 Mut/Mb患者

其他分析结果

肿瘤活检中信使RNA（mRNA）表达谱分析结果显示，临床获益（部分缓解和疾病稳定）患者和疾病进展患者间、客观缓解（部分缓解）患者与无客观缓解（疾病稳定或进展）患者间的炎症特征评分差异具有统计学意义（P 值均 < 0.001）。此外，TMB与血管生成、炎症或炎症/血管生成的12基因表达信号的GEP评分无相关性。因此，GEP评分和TMB是联合治疗反应的独立预测因子。

其他生物标志物包括，全外显子测序从31例患者中识别出5515个遗传变异，包括127个错义突变，2642个无义突变，299个剪接位点突变，68个移码突变和2379个扩增突变。排除了在公共外显子中经常发生突变的基因后，最常见发生突变的基因是：KIT（19%）、NRAS（19%）、CDK4（13%）、KDR（13%）、LRP1（13%）、LRP1b（13%）、NF1（13%）、CRKL（10%）、LZTR1（10%）和NRG1（10%）。然而，在突变或通路改变与临床应答之间未发现相关性。

针对与临床疗效相关的额外生物标志物或亚组分析包括年龄、性别及肿瘤转移分期，结果显示，在这些亚组中，早期（III期或IV M1a期）和原发于食道的癌症患者相比其他患者具有更佳的临床应答，但这些差异无统计学意义。

04

研究结论

该研究报告了在未接受化疗的黏膜黑色素瘤患者中联合使用抗PD-1抗体和VEGFR小分子抑制剂的初步安全性和有效性结果。研究结果表明，该联合治疗是一种有效的治疗方案，具有可控的安全性和持久的抗肿瘤活性；并观察到高缓解率（基于RECIST的ORR为48.3%）以及较长中位PFS。这些均是令人鼓舞的研究发现，尤其针对一种对传统化疗、单用抗血管生成疗法和单用免疫疗法抵抗的亚型。

总之，该项IB期研究为抗PD-1抗体特瑞普利单抗与阿昔替尼联合用于晚期黏膜黑色素瘤患者提供了安全性和有效性证据。无论乳酸脱氢酶水平和ECOG状态如何，患者均可以从联合治疗中获益。肿瘤PD-L1表达阳性患者PFS显著优于PD-L1表达阴性患者。高TMB患者也可能优先受益于联合治疗。虽然M1b和M1c患者的应答率也很高（>30%），但在这项联合治疗研究中观察到的大多数临床获益发生在III期或IV M1a期患者中。

该研究分析结果及未成熟的OS数据显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤是一种颇具前景的选择方案。

  参考文献  

Sheng X, et al.J Clin Oncol. 2019 Aug 12:JCO1900210. doi: 10.1200/JCO.19.00210.

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 期刊发表 

 大会速递 

  关于特瑞普利单抗  

特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

审批编号：JSSW20190815124

有效期至：2021年8月14日

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