肿瘤免疫疗法首次成功已有9年，现在进展到哪里了？丨摸象记
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张煜医生揭开的“肿瘤治疗黑幕”话题仍在发酵。期间，不少人发声要支持癌症治疗的创新，并认为不应以指南打压临床医生创新。
免疫疗法到底能不能治愈癌症？曾经，一次成功的CAR-T疗法被载入史册，辉煌耀目，给人类来带无限希望。科研人员、临床医生、商业资本、媒体和病人纷纷卷入开发癌症免疫疗法的洪流，投入癌症治疗的巨大市场，到现在也没有止歇。
但截至目前，CAR-T疗法的应用还局限于部分血液瘤的应用，要将“前景”实现半分，都是千难万险。这一过程需要科学界的自净，而自净，需要时间。
这两天，人们在为一位曾经患过癌症的小姑娘庆祝她无癌生存九年的纪念日（图1）。
图1 Emily无癌生存第九年。
这位小姑娘叫做Emily Whitehead，她的名字和她的抗癌故事，在肿瘤学史册和癌症研究教科书里，是应该要有一页之地的。
Emily Whitehead在五岁时不幸患上了一种叫做B-ALL的急性淋巴细胞白血病（B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia）。
这是一种在儿童中最常见的白血病，治愈率高达85-90%，但是那另外10-15%的难治、易复发患者的病情就比较棘手，存活率很低。
而Emily小姑娘患上的B-ALL白血病，就是难治的这一种。她在经过化疗、骨髓移植以后仍然白血病复发，到了无药可救的阶段。
当时，费城医院刚刚启动了一种叫做“CAR-T”的肿瘤疗法的临床试验，而Emily，则幸运地成为了世界上第一个接受这种试验疗法的患者。
CAR-T疗法，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy的简称，是一种比较新式的癌症免疫疗法。
这种疗法，需要把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给T细胞装备上能特异性识别并攻击癌细胞的特殊分子，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
因为T细胞是具有攻击性的免疫细胞，当它们识别、判断某个细胞是“敌人”，就会向对方发动攻击。
这大概是怎么样的一副情景呢？
图2是一个小鼠实验的例子[1]，其中，白色的癌细胞是“敌人”，而红色的和绿色的细胞，则是两群不同的T细胞：红色的那一群T细胞，能够识别癌细胞“敌人”，而绿色的那一群，不能识别，看不出谁是“敌人”。
图2
所以你看那些红的绿的T细胞们在成团的癌细胞中来去穿梭，只有红色的T细胞能够起到杀伤作用——当红色的T细胞在白色的癌细胞表面停留、一番撕扯之后，白色的癌细胞“坏人”就被干掉了，释放出浅蓝色的死亡信号。
图2里能看到星星点点的蓝色，就是癌细胞正在死亡的标志，在图3的圈圈里，还能看得更仔细一些。
图3
而绿色的T细胞呢，因为认不出“敌人”呀，就只是徒劳地跑来跑去。
CAR-T疗法的关键之一，就是要给患者本人的T细胞装备上能够特异识别癌细胞的分子，就像是特殊的“敌人”探测器。被改造以后的T细胞，在人体内四处游走，一旦探测器接收到来自“敌人”癌细胞表面的特异信号，就会激活T细胞，发动攻击，把带信号的细胞“敌人”消灭掉。
图4是一次CAR-T细胞在小鼠体内杀灭癌细胞的战况实录[2]。
图4
其中，白色的是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）癌细胞“敌人”，绿色的就是经过改造、具备识别这些“敌人”能力的CAR-T细胞了——这些细胞，就是用来治疗肿瘤、杀灭癌细胞的“药”。
从图4右边的放大部分，可以清楚地看到一个绿色的CAR-T细胞在白色的癌细胞上逗留、撕扯了一会，白色的癌细胞就迅速地释放了蓝色的死亡信号，可谓“药到病除”。
而肿瘤小杀手CAR-T细胞，在得手以后，又迅速离开这个被歼灭的“敌人”，奔着下一个“敌人”去了。（详见《显微镜下看免疫细胞和癌细胞斗智斗勇 | 摸象记》）
CAR-T细胞的杀伤力很强吧？
正是因为这些小卫兵们的杀伤力真的很强，在给它们装备“敌人”识别器的时候，必须要非常非常小心，因为癌细胞毕竟是由好细胞变来的，如果识别器不是特别特别精准，T细胞小卫兵们也对着好细胞乱杀一气，杀敌八百自伤三千，那可就麻烦了……
目前，CAR-T疗法在部分血液瘤中取得了成功，已经获得FDA批准用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人的淋巴瘤。
CAR-T疗法能够顺利走向临床应用，其中有一个不能不提的关键点，就是当年这个疗法在临床试验阶段的首例成功——费城医院的Carl June医生治愈了Emily小姑娘。
由于她的复发性B-ALL符合CAR-T疗法临床实验的入组条件，Emily成为了第一个接受这种疗法的儿童，她的T细胞被医疗团队提取出来，经过改造之后，输回到她的体内。
刚开始还一切正常，但是，四天以后，Emily就开始发低烧，又过了一天，她开始发高烧，被送入ICU密切观察，又迅速地出现血压骤降和肺积水的症状，不得不上呼吸机采取机械通气[3]。
Emily的身体状况急转直下，负责CAR-T疗法的医疗团队措手不及，通过紧急验血，发现在Emily血液中，有一个叫做白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）的炎症因子，表达水平变得超级高，高达正常水平的1000倍，是一场相当惊人且致命的炎症因子风暴了[4]。
由于T细胞并不产生白细胞介素6，医疗团队当初完全没有预料到这场天外飞仙的危局，可以说是毫无准备，Emily也一度命悬一线。
幸好，有一个主治医生Carl June，他的女儿患有类风湿关节炎，需要定期注射一种叫做tocilizumab（托珠单抗）的药——托珠单抗，是一个人源化单克隆抗体，通过靶向白细胞介素6在细胞表面的受体蛋白（IL-6R）来抑制这个炎症因子在细胞里引起的一系列活性，从而抑制相关的免疫反应，被FDA批准用于治疗活动性类风湿关节炎，后来又被批准用于多关节青少年特发性关节炎、系统性青少年特发性关节炎等免疫疾病——所以Carl June医生刚好知道有这么一种药能够抑制白细胞介素6的活性！
另一件幸运的事是当时他们医院里正好有托珠单抗，能立刻找来给Emily用上（否则就需要多等两天）。
据说Emily的症状几乎是立刻得到了缓解，血压和呼吸也逐渐恢复了正常——托珠单抗救了Emily的命，也救了CAR-T疗法——Emily从这场中活了下来，她的白血病被治好了，而CAR-T疗法旗开得胜、取得了成功！
随着Emily小姑娘的故事被媒体广泛报道，CAR-T疗法也走到聚光灯下。当年几家制药公司为了抢头筹，战得如火如荼，吃瓜群众看得好不热闹！后来是诺华的Kymriah抢先一步，于2017年8月成为首个获得FDA批准上市的CAR-T疗法。而Kite公司的Yescarta则紧随其后，于2017年10月获批。
到2021年五月，Emily小姑娘已经16岁了，无癌生活九年，有一个以自己名字命名的基金会，专门为肿瘤研究治疗募款[5]。
CAR-T疗法为什么会引起可能致命的炎症因子风暴？
通过小鼠研究，科学家发现，可能是因为CAR-T细胞能够直接或间接地激活体内的巨噬细胞（另一类免疫细胞），巨噬细胞又导致了炎症因子的大量释放[6-8]。
倘若不是Carl June他们及时找到托珠单抗、从炎症因子风暴中救回了Emily，CAR-T这个试验疗法，可能会要经历很多波折呢。
托珠单抗也在2017年8月，被FDA批准用于治疗CAR-T疗法引起的炎症因子风暴。
那么，CAR-T疗法究竟是怎么个做法呢？
哈佛医学院Dana-Farber癌症中心的CAR-T疗法，大概是这样的流程，仅供参考[9]：
7、恢复：恢复期大约是2-3个月，以评估疗效和副作用——在此期间需要重新住院治疗并发症的情况并不少见，因此医院要求患者在输入CAR-T细胞以后的30天内住在离医院不超过两小时车程的区域内，并且要有护理人员陪伴，以随时监测是否出现发烧、感染、神经系统疾病的征兆。
从CAR-T疗法的复杂程度，就能猜到它一定很昂贵，对操作人员、医疗环境的要求也非常高。
对那些无药可救的病人来说，确实有了通过CAR-T得以生存的机会。
曾经有人总结了多个CAR-T临床试验的结果，在369例治疗中，仅有79例复发，对于难治的复发白血病来说，这是很高的成功率了[10]。
而那些经过CAR-T治疗后复发的病例，有很多都是因为癌细胞做出了自我调整，不再表达能被T细胞识别的特殊“敌人”信号，从而逃脱被消灭的命运，导致白血病卷土重来。
——癌细胞通过这种方式来产生对CAR-T的抗药性，与其他癌细胞对某些靶向药物产生抗药性的方式，就还蛮像的。
还有少数的例子，是在患者的T细胞通过抽血被提取出去、在体外培养和改造的同时，有零星的白血病胚细胞也混在其中（哪怕只有一个）[10]，和T细胞一起接受了改造，掩盖了表面的“敌人”信号，不会被CAR-T细胞识别，从而逃脱了攻击，再经过不断自我复制，从星星之火变成燎原。
所以，现在已经很严格了的CAR-T制造技术，还是需要不断改进，在体外培养改造的T细胞中要避免癌细胞的污染，以及避免随后可能会产生的抗药性。
通过对CAR-T疗法产生抗药性的病例，可以看出，能够被T细胞识别、把癌细胞判断成“敌人”并发动攻击的“敌人”信号，对于CAR-T疗法来说，实在是太重要了。
被改造的T细胞其实无法分析对手究竟是不是癌细胞，只能分得清有没有信号：有信号就干掉它，没信号就放开它。
设想一下，如果正常细胞也携带着这个信号分子，T细胞就会不分青红皂白地发动攻击，直至全军覆没、不死不休，从而带来很大的毒副作用。
因此，这个信号分子的特异性就非常关键。
但是由于癌细胞都是从正常细胞经过复杂的癌变过程才产生的，对于人体来说，癌细胞属于“自己”的一部分，而不是“敌人”，所以，实际上，想要找到仅仅存在于癌细胞表面、而不存在于正常细胞表面的“敌人”信号分子，其实是很难的。
目前，CAR-T疗法在临床上取得的成功，大都是在由B细胞发展成的肿瘤中，比如B-ALL、B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL)、Diffuse large B-cell lymphoma（DLBL），以及B-ALL。这是因为，被现有技术改造过的T细胞，能特异地识别B细胞表面抗原CD19，从而把病人体内所有的B细胞，不管是癌还是正常，都判断成为“敌人”，一股脑儿全都消灭掉。
一个人，即使没有了正常的B细胞，还是可以活下去的，问题不大。
要是没有了正常的神经细胞、血管细胞、皮肤细胞……就比较痛苦了，这也是CAR-T在部分血液瘤里取得成功、但在实体瘤里尚未获得关键突破的原因之一。
能否把CAR-T疗法的应用拓宽、用来对付实体瘤呢？这就还需要很多很多的研究工作了。
这几年，CAR-T疗法、免疫疗法的热度，都挺高的。
CAR-T疗法的成功，让越来越多人看到了免疫疗法的前景。而人体的免疫系统，又实在是博大精深，除了T细胞以外，还有其它种类的免疫细胞们，具有潜在的攻击能力，比如NK细胞、巨噬细胞等等。
这些领域，现在也都有很多人在研究利用它们来对付癌症，能好怎——能用吗？好用吗？怎么用？前景是光明的，道路是崎岖的，让我们拭目以待吧。
只是，大潮之下，难免泥沙俱起。
比如Nature曾经在2018年9月发表过的这篇文章[11]，做的是热度正高的CAR-T/实体瘤问题，蹭热度蹭得确实好，不但发表在Nature上，还得到了Nature和NEJM的评论、推荐，一时风光不已。
结果很快就被发现大量重复使用数据，被撤稿了，变成一桩丑闻。
感谢科学界的自净作用。
不过，科学界的自净作用，常常也需要一定的时间才能发挥出来。在那之前，读文献需谨慎，看新闻要辨别。
参考文献
[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science immunology, 3(29).[2] Cazaux, M., Grandjean, C. L., Lemaître, F., Garcia, Z., Beck, R. J., Milo, I., ... & Bousso, P. (2019). Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. Journal of Experimental Medicine, 216(5), 1038-1049.[6] Rooney, C., & Sauer, T. (2018). Modeling cytokine release syndrome. Nature medicine, 24(6), 705-706.[7] Giavridis, T., van der Stegen, S. J., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., & Sadelain, M. (2018). CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nature medicine, 24(6), 731-738.[8] Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G., Falcone, L., Purevdorj, A., Genua, M., ... & Bondanza, A. (2018). Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nature medicine, 24(6), 739-748.[10] Ruella, M., Xu, J., Barrett, D. M., Fraietta, J. A., Reich, T. J., Ambrose, D. E., ... & Melenhorst, J. J. (2018). Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nature medicine, 24(10), 1499-1503.[11] Samaha, H., Pignata, A., Fousek, K., Ren, J., Lam, F. W., Stossi, F., ... & Ahmed, N. (2018). A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer. Nature, 561(7723), 331-337.资料来源
[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science immunology, 3(29).[3] https://www.ascopost.com/issues/january-25-2018/against-all-odds/[4] https://www.thedailybeast.com/todays-aggressive-anti-cancer-therapies-wouldnt-exist-without-jesse-gelsinger [5] https://emilywhiteheadfoundation.org/[9] https://www.dana-farber.org/cellular-therapies-program/car-t-cell-therapy/faq-about-car-t-cell-therapy/
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