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“点击化学”创始人夏普莱斯：两获诺贝尔化学奖的大师
The following article is from 药时代 Author 黎健博士
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2001年的诺贝尔化学奖得主巴里·夏普莱斯说，他小时候最大的理想就是钓上一条稀世罕见的腔棘鱼，可万万没想到，长大后的他在分子的海洋里纵横，钓上了一条条化学反应的大鱼鲸鲲。祝贺再次获得诺贝尔奖，因为文章最后问啥时候再获诺奖。
撰文 | 黎健（药明康德副总裁）
报告之中，夏普莱斯教授不时插入一些有趣的照片，其中一张他五岁时的照片更是萌翻了天：小小的巴里举着人生中钓到的第一条大鱼，开心地笑着。他告诉听众，小时候的最大理想，就是拥有一条自己的渔船，可以出海去钓鱼，钓上一条稀世罕见的腔棘鱼。他万万没有想到，日后的自己会成为一名化学家，在分子的海洋里捕捞垂钓，钓上一条条化学反应的大鱼鲸鲲。
巴里·夏普莱斯1941年4月28日出生于宾夕法尼亚州的费城，他的祖辈是十七世纪来到宾夕法尼亚的贵格会友。巴里从小念的是贵格会的学校，贵格会友谦虚、节俭、主动、有进取心和责任心的品格，对他日后的人生有着深刻影响。他的父亲是费城的一名开业医生，母亲生长在新泽西海滨，他们在流入大西洋的马纳斯宽河畔有一栋度假屋，在那里他度过了童年时代许多快乐的周末和暑假，以至于后来当人们问他故乡是何方时，他的回答总是新泽西的马纳斯宽，而不是费城。
六岁那年，父母就送给他一条8英尺长的带有外挂摩托的小舢板，让他在马纳斯宽河里开来开去，抓鱼捕鳗捉螃蟹。十四岁那年的暑假，他已经可以作为一名伙计跟随丁可叔叔的渔船出海捕鱼了。凭着从父亲那里遗传来的过目不忘的超强记忆能力，中学的课程对巴里来说就是小菜一碟，在费城贵格会友中心学校上学期间，他常常在做白日梦，梦想着自己扬帆远航出海捕捞的快乐情景。
尽管年轻的巴里满脑子里想的是开船捕鱼，但幸运的是，在他学生时代的几个关键时刻，总有吉人为他选定了未来的方向和道路。高中毕业时，学校辅导员就建议他不要去上大而全的大学，而应该去读一所小而精的文理学院，于是，1959年的秋天，作为医学预科生，巴里入读常青藤盟校中唯一的文理学院—达特茅斯学院，以便日后学医继承父亲的衣钵。在这里，刚刚获得化学博士来达特茅斯任教的托马斯·斯宾赛 (Thomas A. Spencer) 讲授的有机化学课深深吸引了巴里，那年的冬天，巴里因为滑雪摔断了腿，但他每天拄着拐杖坚持到图书馆去复习有机化学，记住课上的所有内容，回答课后的所有问题，很自然地就考了这门功课的全班第一。课余时间他还到斯宾赛教授的实验室做一些研究工作，他甚至能记住试剂库里每一样试剂的性征和味道。然而，每年的暑假，他还是要跑回新泽西海边去开船捕鱼。
大学毕业那一年，斯宾赛教授说服巴里推迟一年去上医学院，直接把他推荐到斯坦福大学凡·塔梅伦（Eugene E. van Tamelen）教授实验室去读研究生。凡·塔梅伦教授就是斯宾赛自己的博士导师，他要将自己的这位本科高足变成亲亲的同门师弟。巴里的父亲知道这项安排之后，气哼哼地打电话去质问斯宾赛：你对这孩子做了什么？你当你是谁呀，可以这样来毁坏我孩子的未来？当斯宾赛心平气和地介绍了这孩子的化学天赋时，巴里的父亲诚恳地收回了指责，并在往后的日子里，成了巴里最坚强的支持者。巴里人生事业的航船，就这样波澜不惊地被确定了航向。
巴里在斯坦福最初的日子过得并不舒坦，由于资格考试中物理化学一科没通过，他无法进实验室做实验，只好花了半年时间在图书馆读文献，随后在凡·塔梅伦教授指导下完成了“氧化鲨烯特征酶催化环化”的博士论文。作为博士后，巴里又在斯坦福跟随无机化学家科尔曼（James P. Collman）研究了一年金属有机化学，再到哈佛大学跟随生物化学家布鲁赫（Konrad E. Bloch）研究了一年酶学。这些看似不甚相关的领域，却为日后巴里的研究方向奠定了基础。
二十九岁那一年，他成为麻省理工学院的助理教授，建立自己的独立实验室，研究如何应用无机试剂来催化氧化有机化合物。在麻省理工七年时间取得终身教职之后，母校斯坦福大学向他伸出了橄榄枝，他作为正教授加入斯坦福，继续双键的非对称氧化研究，然而，在斯坦福的三年里，巴里觉得自己的研究工作似乎遇到了一个瓶颈，他更怀念麻省理工那种自由自在的研究氛围，于是，他决定离开斯坦福再回到麻省理工。就在实验室即将横跨美洲大陆从西岸搬回东岸前的一个月，他们的研究工作取得了重大突破。
许多生物活性分子和药物分子都具有手性，这是指一个分子的两种空间构型互为对映体，具有镜面对称性，但在实际空间中却不能重叠在一起，就像人的左手右手一样。其中一种构型拥有特定的活性或药效，另一种构型则可能拥有完全不同的性质甚至毒性，因此，有选择地合成出具有特定手性的分子称为不对称合成，是药物生产过程中十分关键的一个步骤。在麻省理工和斯坦福的20年间，巴里和他的学生们经过大量艰苦的摸索和实验，利用金属钛和锇化合物作为催化剂，开发出了烯烃的不对称环氧化（AE）反应和不对称双羟基化（AD）反应，十分漂亮地解决了这个难题，为手性分子的不对称合成铺平了一条道路。就在巴里将要从斯坦福搬回麻省理工之前的时候，他们实验室采用AE反应成功合成了具有单一手性的螟蛉蛾交配信息素。当实验室成员乘飞机到达波士顿机场走出飞机时，成群的螟蛉蛾向他们飞来，原来他们在实验室穿过的衣服，虽然经过洗衣机的洗涤，仍然残留有痕量的合成螟蛉蛾交配信息素，吸引了大批螟蛉蛾前来欢迎他们。
夏普莱斯AE反应和AD反应已经成为现代有机化学最重要的反应之一，写入有机化学的教科书，并在化学和制药工业中得到广泛应用，比如治疗心血管疾病常用药β受体阻滞剂的生产，就要用到AE反应。2001年诺贝尔化学奖授予巴里，表彰的也正是这项伟大的发现和对化学的贡献。
化学家都有一个喜欢刨根问底的习惯，他们发现了一个新反应之后，就会穷其全力来解释这个反应的机理，探讨这个反应是如何发生的。为了解释四氧化锇化合物是如何催化夏普莱斯AD反应的，1989年巴里提出了一个分步的 [2+2] 环加成机理，并得到了一些实验数据的支持。然而，另一位有机化学大师、诺贝尔化学奖得主、哈佛大学教授科里（Elias J. Corey）却有不同看法，他提出了一个协同的 [2+3] 环加成机理，也得到了一些实验数据的支持。此后的八年时间里，巴里和科里就AD的机理是 [2+2] 还是 [2+3] 这个问题，进行了深入的辩论和探讨，两人时常在化学顶级学术刊物上交替发表论文，你来我往，展示各自的支持数据，让化学界体会了一把“天神打架，小鬼看戏”的盛况。
1997年，巴里与计算化学家豪克（Kendall Houk）和物理化学家辛乐顿（Daniel Singleton）合作，采用动力学同位素效应这一技术，对AD反应进行了仔细的测试和计算，实验和计算结果更倾向于支持科里的 [2+3] 机理，尽管如此，他们仍然发表了这一结果，为这项长达数年的学术辩论做了一个了断。虽然巴里提出的 [2+2] 机理输掉了这场辩论，但他正视实验结果，尊重科学事实，勇于发表支持对手的数据的精神，却迎来了化学界的一片赞誉之声。
1990年，应斯克里普斯研究所所长勒纳（RichardA. Lerner）的邀请，巴里加入了新成立的斯克里普斯化学系。在这里，他继续研究不对称催化合成方法，开发出第三类重要的夏普莱斯反应：不对称烯烃氨羟化（AA）反应。同时，他也开始专注于寻找一种快速、可靠地发现新化学反应性和分子功能的方法，希望通过少数几个最佳化学反应，能够将不同的分子模块链接起来，构建出不同功能的完整分子。这一类的化学反应必须瞬时高效，可在温和条件如室温和水溶液中进行，产生的分子立体构象单一，在链接分子模块时，就像汽车后排座椅上的安全带搭扣左右对应精确插入相应的卡口，咔嗒一声弹簧锁紧，链接瞬间牢固完成，左右中间不容错位。因着安全带搭扣这一意象，巴里和夫人为这一类型的化学反应取名为click chemistry，中文译作“点击化学”（英文click一词在此特指安全带搭扣插入时咔嗒的声音，其实与鼠标的点击并无关系。由于文化差异，中文译名点击化学并没有完全体现原来的含义）。
巴里和学生们还发现一价铜催化下叠氮化物与炔烃的环加成反应（CuAAC）是一类重要的点击化学反应，后来，他与来自中国的博士后学者董佳家又一起发现了六价硫氟交换反应（SuFEx）是第二个接近完美的点击化学反应。采用这些点击化学反应，化学家通过完全可预测和精准的合成，便能自下而上地构造出庞大的化学空间。点击化学技术还被应用到生物体系之中，巴里和生物化学家泰勒（Palmer Taylor）合作，在乙酰胆碱酯酶的结合位点处让两种反应物通过点击化学进行反应，在酶的结合位点的特定空间构型影响下，选择性地产生出具有很强结合力的抑制剂，由此发展出了原位点击化学技术，这项技术目前也成为研究酶和其他生物分子功能的重要方法。
点击化学在诞生之初，并不能为一些化学家所接受，巴里及其合作者投稿给德国著名的《应用化学》杂志的第一篇该领域的学术论文——“点击化学：通过几个优秀化学反应来实现化学功能的多样化”，就被业内三位重量级审稿人一致枪毙，是该杂志的主编格里兹（Peter Gölitz）力排众议，坚持发表这篇非常有特色的论文，才使化学界逐渐认识到点击化学的意义，今天，这篇论文的引用数已高居这份著名学术杂志历史上所发表全部论文的第一位，由此可见当下点击化学受到的关注程度以及对化学和生物研究的影响。
巴里十分热爱实验室的生活，他常常在实验室甚至试剂库里通宵达旦地工作，然而，一次实验室中的不慎，却让他付出了沉重的代价。那是1970年巴里刚到麻省理工担任助理教授不久的一天早晨，在实验室熬了一夜的巴里脱去实验服换上便装摘掉防护镜，正准备回家。当他经过一个一年级研究生的工作台时，看到这名学生正在用火焰封装一段玻璃核磁管，他就上前去了解一下工作进展。当他拿起封好的核磁管对着灯光观察时，意外发生了，核磁管发生了爆炸，由于没有带防护镜，玻璃碎片扎进了巴里的一只眼球，穿透了视网膜，脸部皮肤也被割伤。在医院里，医生警告他受伤的眼睛视力是保不住了，另一只眼睛由于潜在的交叉感染性炎症也有可能失明，这让年轻的巴里在伤痛之外，内心增添了巨大的恐怖。幸运的是，经过数月的治疗，一只眼睛废了，另一只眼睛的视力则完全保留住了，这让他还能够继续从事心爱的化学研究工作。后来，他把这段经历写成一篇短文发表，告诫化学专业的师生们，在实验室里无论任何时候都必须认真戴好防护镜，做好安全防护工作。
巴里和妻子妍结缡已经度过了五十五个春秋。说起巴里和妍的相遇，也还有一段故事：当巴里来到斯坦福大学攻读博士学位不久，有一次他去参加海滨沙滩聚会，在那里遇到了斯坦福二年级学生妍·杜依舍（Jan Dueser）小姐，妍当时是巴里的同寝室舍友瓦尔格林（Doug Walgren）的女朋友，妍在沙滩上玩球的优美身影令巴里忍不住夸奖了几句，她便请巴里帮她暂时保管一下腕上那块精美的手表，结果粗心的巴里不知把手表遗失在哪个沙堆里了。后来，两人堕入爱河，一年半后，在巴里24岁生日那天登记结婚，从此巴里就像一条航船，被锚定在幸福和成功的港湾。他们一起养育了一女二子，在孩子出生之前和长大离家之后，他们还养了几条狗，这些狗狗也是巴里实验室和课堂的常客。妍在斯坦福主修文学，文字功底十分了得，因此，巴里的文章和演讲稿中的有些精美遣词和神来之笔，其实常常是出自妍之手，就像前面提到的点击化学的click一词，也是妍和巴里一起构想敲定的。被巴里撬走女友的瓦尔格林，后来成为一名出色的政治家，出任宾夕法尼亚第18区的国会议员并连任七届，他和巴里夫妇保持着终生的友谊。2001年当得知巴里获得诺贝尔奖的喜讯时，瓦尔格林打电话到家中祝贺，恰好是妍接的电话，瓦尔格林和妍开玩笑说：当年我若是娶了你，也许我就当上美国总统了。
早在上世纪八十年代末期，巴里就到中科院上海有机化学研究所访问进行学术交流，从那以后，他的实验室就一直有中国学生学者在攻读博士学位或从事博士后研究，为中国的化学界培养了一批优秀人才。近年来，他在中科院上海有机化学研究所和上海科技大学又建立了实验室，每年都会在上海度过一段时间，他对中国科学家关爱有加，也十分赞赏上海的科研环境。2015年4月8日，巴里应邀来到药明康德做了题为“一个新的完美的点击反应：CuAAC 有了一个同胞兄弟”的科学报告，公司里的小伙伴们终于有机会亲眼见到这位有机化学大神，不对称催化合成中的三个夏普莱斯人名反应，已经是小伙伴们平日工作里频频用到的常用反应了。
学术界的许多大咖通常是出色的演说家，他们的学术报告往往图文并茂，演讲时丝丝入扣如行云流水，很令人享受。巴里却是另类的演讲者，他的报告经常是天马行空般地跳跃跨越，同时向多个方向拓展，而不是沿着一个逻辑主线推进，充分反映出他思维的非线性，因此，很多不熟悉他研究工作的人经常反映说听不懂。在他获得诺贝尔奖之后的一些学术会议报告中，很多听众慕名想来听听他讲不对称催化合成的神机妙算，结果听到的是点击化学中那些早已为化学家所熟知的简单明了，不免有些失望和迷茫。然而，当你深入理解了巴里研究工作中那些独到的洞见和思想，你就不禁会为其中的智慧和天才击节赞叹。
刚刚庆祝了八十岁生日的巴里，已经成为了化学界最受人尊敬的一棵常青树，他几乎获得了化学界和科学界的所有奖项，仅2001年那一年，就囊括了富兰克林奖章、沃尔夫化学奖和诺贝尔化学奖三个大项，2019年又获得了美国化学会的最高奖——普利斯特里奖章，实现了大满贯。大家现在关心的是：什么时候巴里能够因着点击化学再次摘取诺贝尔化学奖的桂冠？我们期待着这一天早日到来。 感谢中科院上海有机化学研究所董佳家研究员审阅本文并提出宝贵意见。
（2021年6月 写于上海）
本文经授权转载自微信公众号“药时代”，原标题为《黎健博士 | 分子海洋钓鲸鲲一一记诺贝尔化学奖得主夏普莱斯（K. Barry Sharpless）教授》。
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