维生素D，抗新冠的意外帮手？

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研究表明，维生素D可以在调节免疫功能、减少细胞因子风暴等方面发挥作用；随机对照的临床试验（前瞻性研究）证明，维生素D水平与新冠感染严重程度以及死亡率之间存在相关性。

对于普通人，保持合理膳食和良好的生活习惯即可获得充足的维生素D，过度补充可能造成药物不良反应。

撰文 | 维罗妮卡

新冠感染后，身体基础情况良好的年轻人可能会经历“不堪回首”的一周，好在绝大多数人都能靠自己的免疫力扛过去。而很多老年人，没能挺过年关，令人悲伤。

除了接种疫苗、保持身体健康、努力提高自身免疫力外，我们还有什么能对抗新冠病毒的帮手吗？答案或许有些出乎意料——是我们都不陌生，但往往容易忽视的维生素D。

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维生素D缺乏与新冠感染有关吗？

多项研究表明，维生素D水平与新冠感染存在相关性。一个基于23项研究的荟萃分析（总病例数n=2692）显示^[1]，维生素D缺乏与新冠感染重症发生率和死亡率的增加相关，但二者间的因果关系尚未得到证实。
一项巴塞罗那的观察性研究表明^[2]，在460万遵医嘱服用胆钙化醇（cholecalciferol，维生素D3）或骨化二醇（calcifediol）的社区居民中，治疗后血清25-羟维生素D（25OHD，维生素D在体内的主要存在形式）水平达到30ng/mL以上的患者，与未补充维生素D的患者相比，新冠感染的发病率、重症发生率和死亡率都降低了一半左右。
另一项在美国4599名退伍军人中进行的研究显示^[3]，当患者的血清25OHD水平从15ng/mL升至60ng/mL时，新冠感染导致的住院率可以从24.1%降至18.7%（p=0.009），新冠死亡率由10.4%减少到5.7%（p=0.001）。这项观察性研究，是证明血清25OHD水平与COVID-19严重程度间存在因果关系的有力证据。
现有证据大部分来自于观察性研究，而随机对照的临床试验（前瞻性研究），才是能证实维生素D缺乏与新冠感染存在相关性的直接证据。2022年5月，一项在法国9间医疗中心进行的多中心、随机、对照、非盲、优效性临床试验（总病例数n=254）发表^[4]，首次揭示高危人群中，在感染新冠的72小时内口服高剂量（400,000IU，IU为国际单位，1IU=0.025μg）维生素D3组与口服标准剂量（50,000IU）维生素D3组相比，高剂量组感染后14天死亡率明显降低（6% vs 11%，HR=0.33），但28天死亡率无明显差别（15% vs 17%， HR=0.70）。研究者认为，如果持续而非仅单次补充维生素D，可能提高长期生存率。除此之外，与标准剂量组相比，高剂量组的药物副作用并未增加。
众所周知，维生素D在骨的形成和血钙代谢中发挥着关键作用。它在机体中还扮演着许多重要角色。早在新冠疫情暴发以前，已有临床研究证实，血清低25OHD水平与急性呼吸道感染（包括流感病毒感染）、社区获得性肺炎发生率的增加相关^[5]。
此外，多项研究表明，维生素D缺乏与许多疾病的发生存在关联，包括感染性疾病、自身免疫病、冠心病、糖尿病和癌症。这些基础疾病都会导致新冠感染重症及死亡风险的增加，但有研究者认为，在这其中更关键的因素是与之相伴的维生素D缺乏状态，而非基础疾病本身^[6]。2

其他维生素对新冠有作用吗？

除维生素D以外，其他维生素与新冠感染是否有相关性呢？根据体外分子研究和动物研究模型，多种维生素均具有抗新冠病毒感染的潜能，但缺乏临床证据支持。
维生素A能够刺激T细胞的增殖和分化、减少氧自由基和增加肺泡表面活性物质；维生素B1参与糖、脂肪和蛋白质代谢，它的缺乏会损伤细胞膜功能、诱发炎症反应；维生素C与吞噬细胞的吞噬作用、白细胞的趋化作用及T细胞的增殖和分化相关，还具有抗氧化功能；维生素E能够延缓“免疫衰老”， T细胞、中性粒细胞和NK细胞随年龄增长而作用减退，维生素E能改善免疫细胞功能、对抗氧自由基^[7]。
1级和2级循证医学证据支持维生素B1、维生素C和维生素D在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和脓毒症的治疗中的应用，而ARDS和脓毒症与新冠感染的临床表现有一定相似之处。目前的临床研究证据表明，维生素C在新冠感染中的作用仍不确定，有待大样本量、设计良好的随机对照试验进一步证实^[8]。而维生素A、维生素B1和维生素E在新冠感染中的作用，尚缺乏相关的临床证据。
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维生素D对抗新冠病毒感染的可能机制

维生素D在机体免疫功能的调节中发挥着双重作用。一方面，维生素D可以激活非特异性免疫，增强机体的抗病毒能力；另一方面，维生素D能够抑制炎症反应，阻止细胞因子风暴的发生。
研究显示^[5]，维生素D可以增强细胞间连接，巩固皮肤黏膜的物理防护屏障。并且，维生素D可以诱导组织蛋白酶抑制素（cathelicidin，又名抗菌肽）和防御素（defensin）的分泌，阻止细菌、真菌和病毒入侵细胞，同时抑制病毒的自我复制。维生素D还能增加toll样受体（TLR）的表达^[9]，帮助识别入侵的微生物，进而激活非特异性免疫应答，可能起到抗新冠感染的作用。
炎症细胞因子大量分泌引起的细胞因子风暴，是导致新冠感染向重症发展的关键因素之一。而维生素D能够抑制1型辅助性T细胞（Th1细胞）的增殖，从而减少干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1、IL-6等促炎细胞因子的分泌。与此同时，维生素D能影响T细胞的分化，促进17型辅助性T细胞（Th17细胞，促炎性）向调节性T细胞（T-reg细胞，抗炎性）转变，并促进巨噬细胞分泌IL-10等抗炎细胞因子。由此，维生素D能够减少细胞因子风暴的发生，阻止或延缓新冠感染向重症发展^[5]。
此外，维生素D在对抗新冠感染中发挥的作用，还与ACE2受体相关。ACE2即血管紧张素转化酶2，是新冠病毒感染肺泡细胞与肠道上皮细胞的主要结合受体。维生素D能够增加可溶性ACE2的酶浓度^[6]，可溶性ACE2与新冠病毒结合，可以降低游离病毒的含量，从而减少病毒与细胞表面ACE2受体结合的机会，阻止病毒入侵。
ACE2在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）中发挥着重要作用，能够直接催化血管紧张素2（Ang II）的代谢，降低Ang II的含量。在新冠感染发生后，机体会下调细胞表面的ACE2受体，造成Ang II水平的升高。高水平的Ang II具有强烈的缩血管效应，可以导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心肌炎及急性肾损伤（AKI）的发生。而高水平的维生素D一方面能增加可溶性ACE2，另一方面可以降低血清中肾素的浓度^[10]，从而增加Ang II的代谢、减少Ang II的生成，减轻新冠感染引起的组织损伤。
与此同时，有研究表明^[11]，维生素D对受损的上皮组织和器官损伤具有直接的修复作用，且可能起到抗纤维化的效果。上述机制已在体外实验和动物实验中得到初步证实，但想要弄清在人体中维生素D对抗新冠感染的具体机制，仍需更多的临床证据。4

人群中维生素D缺乏十分普遍

人体内的维生素D，约20%来自于日常饮食（主要为奶制品、鱼肝油），80%来自于紫外线的作用。维生素D是一种类固醇激素，当我们晒太阳时，人体皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol）在紫外线（UVB）的照射下能转化为维生素D。
黑色素（melanin）是由黑素细胞产生的一种含吲哚的聚合物，决定了我们皮肤和头发颜色的深浅。黑色素能够减少UVB的穿透，这一方面降低了皮肤癌的发生率，另一方面也减少了维生素D的产生。不同人种的皮肤黑色素含量存在差异，维生素D的合成速率也不尽相同。通常而言，有色人种中维生素D缺乏更为常见。
据估计，在全世界人口中，约有十亿人存在维生素D缺乏^[12]。一项基于40个国家的人群统计研究显示^[13]，超过50%的人口存在维生素D缺乏（血清25OHD<20ng/mL）。在印度，维生素D缺乏的人数超过全国总人口的70%，这可能与他们生活习惯有关。在欧洲，这个数字约为40%，加拿大约为47%，美国约为24%^[14]。在我国，情况也同样不容乐观。2009年，有学者综合了过去20年来我国发表的有关人群维生素D营养资料，发现39.2%的人群存在维生素D缺乏，其中80%的孕妇和全部新生儿都存在维生素D缺乏^[15]。过去的十余年间，我国人民营养保健意识和营养水平有所提升，但尚缺乏能反映我国民众维生素D营养状况的大样本人群研究。
新冠疫情暴发以来，人们的生活方式经历了巨大的变化，许多人居家办公、减少户外活动。由于晒太阳的时长减少，人群维生素D缺乏的比例可能进一步增加。与年轻人相比，老年人更易患维生素D缺乏，最主要原因是老年人皮肤中7-脱氢胆固醇含量下降，导致维生素D生成量减少；还与室外活动较少、不良生活方式（如喝酒等）和睾酮水平下降等因素相关^[16]。
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我们需要常规补充维生素D吗？

既然维生素D有这么多潜在好处，在治疗新冠感染时，我们应该常规使用维生素D吗？
法国的临床研究表明^[4]，在确诊新冠的72小时内口服高剂量维生素D，能够减少高危患者的14天死亡率（但不改变28天死亡率），且未发现副作用的增加。另一项西班牙的临床研究显示^[17]，早期补充高剂量维生素D能降低新冠住院患者进入ICU的比例。但要注意的是，目前为止的研究数据多是基于德尔塔毒株，而非现在流行的奥密克戎毒株。
许多研究者认为，虽然维生素D在对抗新冠病毒感染中的具体作用机制有待进一步研究，但维生素D对免疫功能的调节作用已得到证实。鉴于维生素D安全性高、价格便宜，且为易获取的常用药剂，将其加入高危患者的新冠感染治疗方案中是一个好的选择（目前我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中未提及加入维生素D治疗）。但在临床应用时，需要注意特殊人群用药（如药物代谢酶及受体基因多态性）、合并用药情况，避免脱水、高钙血症等药物毒性的发生。
然而，根据现有证据，补充维生素D对治疗新冠后遗症效果不佳。但另一方面维生素D缺乏在一般人群中被证实与疲倦、乏力相关^[18]，而这恰恰是新冠最常见的后遗症。新冠病毒感染后会下调细胞核内的维生素D受体（VDR）表达量^[6]，因而在感染初期维生素D或许能发挥较大作用，在感染后期却作用有限。除新冠病毒外，VDR表达量的下调在巨细胞病毒感染、乙肝病毒感染和丙肝病毒感染中也有报道。
那么对于普通人而言，有没有必要常规补充维生素D来预防新冠呢？维生素D补剂也是一种药物，如果本身不存在维生素D缺乏，过度补充可能造成药物不良反应。根据我国《维生素D与成年人骨骼健康应用指南》推荐^[19]，血清25OHD低于20ng/ml，且具有下列高危因素者建议接受维生素D补充治疗：
1. 具有维生素D缺乏的危险因素，如室外活动少、黑皮肤等；2. 骨质疏松病史；3. 应用抗骨吸收药物治疗骨病；4. 应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素；5. 血清甲状旁腺激素升高。
如果血清25OHD水平在安全范围内，无需额外补充维生素D，可通过增加日光暴露和日常饮食来维持充足的维生素D水平。每日日晒时间以10~30分钟为宜，日常饮食中维生素D含量丰富的食品包括动物肝脏、蛋黄、鱼肝油、奶制品、坚果及海产品。
根据《中国居民膳食营养素参考摄入量》推荐，成年人建议每日摄入10~15μg维生素D、2600单位维生素A（男性，女性为2300单位）、1.4mg维生素B1（男性，女性为1.2mg）、100mg维生素C、23.4单位维生素E，以及800~1000mg钙。美国国家医学院的推荐值与此稍有差异：成年人建议每日摄入15~20μg维生素D、3000单位维生素A（男性，女性为2310单位）、1.2mg维生素B1（男性，女性为1.1mg）、90mg维生素C（男性，女性为75mg）、22.4单位维生素E，以及1000~1200mg钙。

参考文献

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出品：科普中国

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