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维生素D,抗新冠的意外帮手?

维罗妮卡 返朴 2023-01-27

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研究表明,维生素D可以在调节免疫功能、减少细胞因子风暴等方面发挥作用;随机对照的临床试验(前瞻性研究)证明,维生素D水平与新冠感染严重程度以及死亡率之间存在相关性。


对于普通人,保持合理膳食和良好的生活习惯即可获得充足的维生素D,过度补充可能造成药物不良反应。


撰文 | 维罗妮卡


新冠感染后,身体基础情况良好的年轻人可能会经历“不堪回首”的一周,好在绝大多数人都能靠自己的免疫力扛过去。而很多老年人,没能挺过年关,令人悲伤。


除了接种疫苗、保持身体健康、努力提高自身免疫力外,我们还有什么能对抗新冠病毒的帮手吗?答案或许有些出乎意料——是我们都不陌生,但往往容易忽视的维生素D。


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维生素D缺乏与新冠感染有关吗?


多项研究表明,维生素D水平与新冠感染存在相关性。一个基于23项研究的荟萃分析(总病例数n=2692)显示[1],维生素D缺乏与新冠感染重症发生率和死亡率的增加相关,但二者间的因果关系尚未得到证实。
一项巴塞罗那的观察性研究表明[2],在460万遵医嘱服用胆钙化醇(cholecalciferol,维生素D3)或骨化二醇(calcifediol)的社区居民中,治疗后血清25-羟维生素D(25OHD,维生素D在体内的主要存在形式)水平达到30ng/mL以上的患者,与未补充维生素D的患者相比,新冠感染的发病率、重症发生率和死亡率都降低了一半左右。
另一项在美国4599名退伍军人中进行的研究显示[3],当患者的血清25OHD水平从15ng/mL升至60ng/mL时,新冠感染导致的住院率可以从24.1%降至18.7%(p=0.009),新冠死亡率由10.4%减少到5.7%(p=0.001)。这项观察性研究,是证明血清25OHD水平与COVID-19严重程度间存在因果关系的有力证据。
现有证据大部分来自于观察性研究,而随机对照的临床试验(前瞻性研究),才是能证实维生素D缺乏与新冠感染存在相关性的直接证据。2022年5月,一项在法国9间医疗中心进行的多中心、随机、对照、非盲、优效性临床试验(总病例数n=254)发表[4],首次揭示高危人群中,在感染新冠的72小时内口服高剂量(400,000IU,IU为国际单位,1IU=0.025μg)维生素D3组与口服标准剂量(50,000IU)维生素D3组相比,高剂量组感染后14天死亡率明显降低(6% vs 11%,HR=0.33),但28天死亡率无明显差别(15% vs 17%, HR=0.70)。研究者认为,如果持续而非仅单次补充维生素D,可能提高长期生存率。除此之外,与标准剂量组相比,高剂量组的药物副作用并未增加。
众所周知,维生素D在骨的形成和血钙代谢中发挥着关键作用。它在机体中还扮演着许多重要角色。早在新冠疫情暴发以前,已有临床研究证实,血清低25OHD水平与急性呼吸道感染(包括流感病毒感染)、社区获得性肺炎发生率的增加相关[5]
此外,多项研究表明,维生素D缺乏与许多疾病的发生存在关联,包括感染性疾病、自身免疫病、冠心病、糖尿病和癌症。这些基础疾病都会导致新冠感染重症及死亡风险的增加,但有研究者认为,在这其中更关键的因素是与之相伴的维生素D缺乏状态,而非基础疾病本身[6]


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其他维生素对新冠有作用吗?


除维生素D以外,其他维生素与新冠感染是否有相关性呢?根据体外分子研究和动物研究模型,多种维生素均具有抗新冠病毒感染的潜能,但缺乏临床证据支持。
维生素A能够刺激T细胞的增殖和分化、减少氧自由基和增加肺泡表面活性物质;维生素B1参与糖、脂肪和蛋白质代谢,它的缺乏会损伤细胞膜功能、诱发炎症反应;维生素C与吞噬细胞的吞噬作用、白细胞的趋化作用及T细胞的增殖和分化相关,还具有抗氧化功能;维生素E能够延缓“免疫衰老”, T细胞、中性粒细胞和NK细胞随年龄增长而作用减退,维生素E能改善免疫细胞功能、对抗氧自由基[7]
1级和2级循证医学证据支持维生素B1、维生素C和维生素D在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和脓毒症的治疗中的应用,而ARDS和脓毒症与新冠感染的临床表现有一定相似之处。目前的临床研究证据表明,维生素C在新冠感染中的作用仍不确定,有待大样本量、设计良好的随机对照试验进一步证实[8]。而维生素A、维生素B1和维生素E在新冠感染中的作用,尚缺乏相关的临床证据。
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维生素D对抗新冠病毒感染的可能机制


维生素D在机体免疫功能的调节中发挥着双重作用。一方面,维生素D可以激活非特异性免疫,增强机体的抗病毒能力;另一方面,维生素D能够抑制炎症反应,阻止细胞因子风暴的发生。
研究显示[5],维生素D可以增强细胞间连接,巩固皮肤黏膜的物理防护屏障。并且,维生素D可以诱导组织蛋白酶抑制素(cathelicidin,又名抗菌肽)和防御素(defensin)的分泌,阻止细菌、真菌和病毒入侵细胞,同时抑制病毒的自我复制。维生素D还能增加toll样受体(TLR)的表达[9],帮助识别入侵的微生物,进而激活非特异性免疫应答,可能起到抗新冠感染的作用。
炎症细胞因子大量分泌引起的细胞因子风暴,是导致新冠感染向重症发展的关键因素之一。而维生素D能够抑制1型辅助性T细胞(Th1细胞)的增殖,从而减少干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6等促炎细胞因子的分泌。与此同时,维生素D能影响T细胞的分化,促进17型辅助性T细胞(Th17细胞,促炎性)向调节性T细胞(T-reg细胞,抗炎性)转变,并促进巨噬细胞分泌IL-10等抗炎细胞因子。由此,维生素D能够减少细胞因子风暴的发生,阻止或延缓新冠感染向重症发展[5]
此外,维生素D在对抗新冠感染中发挥的作用,还与ACE2受体相关。ACE2即血管紧张素转化酶2,是新冠病毒感染肺泡细胞与肠道上皮细胞的主要结合受体。维生素D能够增加可溶性ACE2的酶浓度[6],可溶性ACE2与新冠病毒结合,可以降低游离病毒的含量,从而减少病毒与细胞表面ACE2受体结合的机会,阻止病毒入侵。
ACE2在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统)中发挥着重要作用,能够直接催化血管紧张素2(Ang II)的代谢,降低Ang II的含量。在新冠感染发生后,机体会下调细胞表面的ACE2受体,造成Ang II水平的升高。高水平的Ang II具有强烈的缩血管效应,可以导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肌炎及急性肾损伤(AKI)的发生。而高水平的维生素D一方面能增加可溶性ACE2,另一方面可以降低血清中肾素的浓度[10],从而增加Ang II的代谢、减少Ang II的生成,减轻新冠感染引起的组织损伤。
与此同时,有研究表明[11],维生素D对受损的上皮组织和器官损伤具有直接的修复作用,且可能起到抗纤维化的效果。上述机制已在体外实验和动物实验中得到初步证实,但想要弄清在人体中维生素D对抗新冠感染的具体机制,仍需更多的临床证据。


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人群中维生素D缺乏十分普遍


人体内的维生素D,约20%来自于日常饮食(主要为奶制品、鱼肝油),80%来自于紫外线的作用。维生素D是一种类固醇激素,当我们晒太阳时,人体皮肤中的7-脱氢胆固醇(7-dehydrocholesterol)在紫外线(UVB)的照射下能转化为维生素D。
黑色素(melanin)是由黑素细胞产生的一种含吲哚的聚合物,决定了我们皮肤和头发颜色的深浅。黑色素能够减少UVB的穿透,这一方面降低了皮肤癌的发生率,另一方面也减少了维生素D的产生。不同人种的皮肤黑色素含量存在差异,维生素D的合成速率也不尽相同。通常而言,有色人种中维生素D缺乏更为常见。
据估计,在全世界人口中,约有十亿人存在维生素D缺乏[12]。一项基于40个国家的人群统计研究显示[13],超过50%的人口存在维生素D缺乏(血清25OHD<20ng/mL)。在印度,维生素D缺乏的人数超过全国总人口的70%,这可能与他们生活习惯有关。在欧洲,这个数字约为40%,加拿大约为47%,美国约为24%[14]。在我国,情况也同样不容乐观。2009年,有学者综合了过去20年来我国发表的有关人群维生素D营养资料,发现39.2%的人群存在维生素D缺乏,其中80%的孕妇和全部新生儿都存在维生素D缺乏[15]。过去的十余年间,我国人民营养保健意识和营养水平有所提升,但尚缺乏能反映我国民众维生素D营养状况的大样本人群研究。
新冠疫情暴发以来,人们的生活方式经历了巨大的变化,许多人居家办公、减少户外活动。由于晒太阳的时长减少,人群维生素D缺乏的比例可能进一步增加。与年轻人相比,老年人更易患维生素D缺乏,最主要原因是老年人皮肤中7-脱氢胆固醇含量下降,导致维生素D生成量减少;还与室外活动较少、不良生活方式(如喝酒等)和睾酮水平下降等因素相关[16]
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我们需要常规补充维生素D吗?


既然维生素D有这么多潜在好处,在治疗新冠感染时,我们应该常规使用维生素D吗?
法国的临床研究表明[4],在确诊新冠的72小时内口服高剂量维生素D,能够减少高危患者的14天死亡率(但不改变28天死亡率),且未发现副作用的增加。另一项西班牙的临床研究显示[17],早期补充高剂量维生素D能降低新冠住院患者进入ICU的比例。但要注意的是,目前为止的研究数据多是基于德尔塔毒株,而非现在流行的奥密克戎毒株。
许多研究者认为,虽然维生素D在对抗新冠病毒感染中的具体作用机制有待进一步研究,但维生素D对免疫功能的调节作用已得到证实。鉴于维生素D安全性高、价格便宜,且为易获取的常用药剂,将其加入高危患者的新冠感染治疗方案中是一个好的选择(目前我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》中未提及加入维生素D治疗)。但在临床应用时,需要注意特殊人群用药(如药物代谢酶及受体基因多态性)、合并用药情况,避免脱水、高钙血症等药物毒性的发生。
然而,根据现有证据,补充维生素D对治疗新冠后遗症效果不佳。但另一方面维生素D缺乏在一般人群中被证实与疲倦、乏力相关[18],而这恰恰是新冠最常见的后遗症。新冠病毒感染后会下调细胞核内的维生素D受体(VDR)表达量[6],因而在感染初期维生素D或许能发挥较大作用,在感染后期却作用有限。除新冠病毒外,VDR表达量的下调在巨细胞病毒感染、乙肝病毒感染和丙肝病毒感染中也有报道。
那么对于普通人而言,有没有必要常规补充维生素D来预防新冠呢?维生素D补剂也是一种药物,如果本身不存在维生素D缺乏,过度补充可能造成药物不良反应。根据我国《维生素D与成年人骨骼健康应用指南》推荐[19],血清25OHD低于20ng/ml,且具有下列高危因素者建议接受维生素D补充治疗:
1. 具有维生素D缺乏的危险因素,如室外活动少、黑皮肤等;2. 骨质疏松病史;3. 应用抗骨吸收药物治疗骨病;4. 应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素;5. 血清甲状旁腺激素升高。
如果血清25OHD水平在安全范围内,无需额外补充维生素D,可通过增加日光暴露和日常饮食来维持充足的维生素D水平。每日日晒时间以10~30分钟为宜,日常饮食中维生素D含量丰富的食品包括动物肝脏、蛋黄、鱼肝油、奶制品、坚果及海产品。
根据《中国居民膳食营养素参考摄入量》推荐,成年人建议每日摄入10~15μg维生素D、2600单位维生素A(男性,女性为2300单位)、1.4mg维生素B1(男性,女性为1.2mg)、100mg维生素C、23.4单位维生素E,以及800~1000mg钙。美国国家医学院的推荐值与此稍有差异:成年人建议每日摄入15~20μg维生素D、3000单位维生素A(男性,女性为2310单位)、1.2mg维生素B1(男性,女性为1.1mg)、90mg维生素C(男性,女性为75mg)、22.4单位维生素E,以及1000~1200mg钙。

参考文献

[1] Oscanoa, T.J.(2021) The relationship between the severity and mortality of SARS-CoV-2 infection and 25-hydroxyvitamin D concentration—a meta-analysis. Adv. Respir. Med. 2021, 89, 145–157. 

[2] Oristrell, J.(2021) Vitamin D supplementation and COVID-19 risk: A population-based, cohort study. J. Endocrinol. Investig. 2021, 45, 167–179. [3] Seal, K.H.(2022) Association of Vitamin D Status and COVID-19-Related Hospitalization and Mortality. J. Gen. Intern. Med. 2022, 37, 853–861. [4] Annweiler C.(2022) High-dose versus standard-dose vitamin D supplementation in older adults with COVID-19 (COVIT-TRIAL): A multicenter, open-label, randomized controlled superiority trial. PLoS Med 19(5): e1003999. [5] Ali, N.(2020) Role of vitamin D in preventing of COVID-19 infection, progression and severity. J. Infect. Public Health 2020, 13, 1373–1380. [6] Barrea, L.(2022) Vitamin D: A Role Also in Long COVID-19? Nutrients 2022, 14, 1625. [7] Jovic TH.(2020) Could Vitamins Help in the Fight Against COVID-19? Nutrients. 2020; 12(9):2550. [8] Rs N.(2022) Vitamin C and its therapeutic potential in the management of COVID19. Clin Nutr ESPEN. 2022 Aug;50:8-14. [9] Liu PT.(2006) Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311(5768):1770–1773. [10] Giménez VMM.(2020) Vitamin D-RAAS connection: an integrative standpoint into cardiovascular and neuroinflammatory disorders. Curr Protein Pept Sci. 21(Jun 6) [11] Ahmad, S.(2020) Vitamin D and its therapeutic relevance in pulmonary diseases. J. Nutr. Biochem. 2020, 90, 108571. [12] Lips, P.(2021) Trends in Vitamin D Status Around the World. JBMR Plus 2021, 5, e10585. [13] Lips P.(2019) Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol. 2019; 180(4): p23–p54. [14] Mohan M.(2020) Exploring links between vitamin D deficiency and COVID-19. PLoS Pathog 16(9): e1008874. [15] 吴光驰.(2009) 我国人群维生素D营养状况.中国营养学会:妇幼与青少年营养进展学术研讨会及《中国孕妇、乳母和 0~ 6岁儿童膳食指南》宣传推广会文集, 2009. [16] 张晨阳等.(2019) 老年人维生素D缺乏的现状和对策.中国新药与临床杂志,2019,38(6):328-332.[17] Entrenas M.E.(2020) Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020, 203, 105751. [18] Townsend, L.(2021) Investigating the Relationship between Vitamin D and Persistent Symptoms Following SARS-CoV-2 Infection. Nutrients 2021, 13, 2430. [19] 廖祥鹏等.(2014) 维生素D与成年人骨骼健康应用指南(2014年标准版). 中国骨质疏松杂志,2014,20(9):1011-1025.


出品:科普中国

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