一名“纯粹的化学家”揭示了糖尿病和癌症之间的联系

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自认为是纯粹化学家的坎特利从不认为教科书或学术期刊上的生化模型是正确的，他认为自己的成就源于对观察到的与现有认知不符现象刨根问底的执着。他发现了一种激酶，解决了长期悬而未决的问题——细胞通过何种方式增加葡萄糖的摄入，而这种酶在癌症代谢方面起关键作用。

编辑 | 药明康德内容团队

刘易斯·坎特利教授（Lewis C. Cantley）以发现了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），并揭示了PI3K在癌症代谢和糖尿病中的关键生化作用而闻名。然而，他始终认为自己是一名纯粹的化学家，且从不认为教科书或学术期刊上提出的生化模型一定是完全正确的。不仅如此，他所坚持的哲学观点是，只有在分子水平上理解某种物质，才能真正弄懂它，而科学家们必须有勇气相信自己的数据，然后在这些数据的基础上通过提供有理有据的解释，才有望形成打破常规的新模型。

在一次采访中坎特利表示，自己的成就并不是靠与生俱来的才华，而是对观察到的与现有认知不符的现象刨根问底的执着，他说：“如果我发现了一个解释不通的结果，那对我来说会更令我兴奋。这意味着在我所能给出的最简单的解释背后肯定还藏着一些更复杂的东西……大多数的突破都是来源于此——因简单的解释说不通而试图找出哪里出了问题，并因此开拓一个全新的领域。”在今天的文章中，将带大家一道回顾化学家刘易斯·坎特利的探索之旅。

Lewis C. Cantley教授丨图片来源：药明康德内容团队制作

对线粒体的好奇，独爱化学的他走上生物化学研究道路

刘易斯·坎特利于1949年2月20日出生于美国查尔斯顿。在坎特利上学的时候，由于生物学的课程都只教授一些描述性的内容，考试全靠死记硬背，他很快就对这门学科完全失去了兴趣。在高中二年级上完他的最后一门生物课后，坎特利打定主意再也不上生物课了。也是在那时，他开始对化学着了迷，于是在选择大学和专业时，他选择就读西弗吉尼亚州的Wesleyan学院，学习有机化学。
在大学里，影响坎特利一生的重大转变悄悄来临了。在不得不学习了一个学期的生物化学课后，他对生物学有了些许改观。他发现，生物学中也有一些令他觉得非常有意思的问题，例如分子是如何穿过细胞膜的？线粒体或叶绿体是如何产生能量的？这些生物学问题能够通过单纯的化学或物理学方法得到解答，令坎特利萌生了利用纯化学方法解开生物学谜题的想法和兴趣。
此外，1965年的诺贝尔生理学或医学奖得主Jacque Monod教授与同事的研究成果也给了坎特利重要的启发。他们在早期工作中揭示了糖调控细胞过程的生化基础，并提出了通过构象变化调控蛋白质的模型。于是，当1971年坎特利以优异的成绩完成了本科学业后，他决定前往康奈尔大学学习生物物理化学，在Gordon Hammes教授的指导下聚焦于蛋白质构象变化和酶动力学的研究。
当回忆起这段经历，坎特利教授表示，这样的研究背景使他获得了关于控制细胞过程的蛋白质相互作用的生物化学、结构与动态基础的见解，为他后来走上科研道路并获得诸多成果打下了坚实的基础。

揭开PI3K的面纱

在生命科学领域，一个重大问题是细胞如何决定生长与分裂。为了促进这些过程，细胞需要从血液中摄取更多葡萄糖，使其穿过细胞膜以进入细胞内部。但细胞究竟是通过何种方式增加葡萄糖的摄取的，一直都是个未解之谜。
1970年代末，胰岛素受体刚刚被纯化了出来，学术界对胰岛素工作原理的研究开展得如火如荼。研究人员发现，胰岛素能够作用于跨膜酪氨酸激酶，除了葡萄糖外，许多物质的膜转运都是由胰岛素调节的。这些研究结果给了坎特利启发。
1978年，坎特利加入了哈佛大学生物化学与分子生物学系担任助理教授。1980年代初，坎特利发现了一种不同的激酶，他认为它或许有望解释葡萄糖摄取、氨基酸摄取、糖原感知等问题。1985年，他和同事取得了关于PI3K的开创性发现。随后，在1985-1992年间，坎特利和同事们在塔夫茨大学医学院完成了重要的工作基础，他们检测了细胞响应癌基因和生长因子的生物化学机制。
坎特利与同事在研究中发现，PI3K触发了细胞在胰岛素和其他生长因子的作用下摄取葡萄糖。此外，坎特利还揭示了与PI3K相互作用，以调控该过程的分子信号级联反应。
最令人感到意外的是，他们发现除了癌细胞的突变往往会激活PI3K从而实现无限生长与分裂，胰岛素抵抗的糖尿病患者血液中升高的胰岛素水平也会激活PI3K。更多的线索随后被发现——癌细胞往往比相应组织的正常细胞携带更多的胰岛素受体，往培养基中添加高剂量胰岛素会使癌细胞生长更旺盛等等。于是，一个大胆的想法浮现在了坎特利的脑海里——胰岛素能以与致癌基因完全相同的方式触发细胞生长，它们都激活了PI3激酶，这表明了两者之间存在着相关性。
坎特利说：“我们做出这一发现时，人们对磷酸肌醇的认识还很有限，只知道其是肌醇-1,4,5-三磷酸生产过程的中间产物。”坎特利团队发现PI3K催化了一个意想不到的反应：磷脂酰肌醇在肌醇环D-3位置的磷酸化。这一发现因此导致发现了一个新的信号转导通路。PI3K的激活对于癌基因介导的细胞转化，以及胰岛素依赖刺激的糖摄取与代谢至关重要。

打破质疑

坎特利进一步的研究表明，一个磷酸激酶能够与多个癌蛋白共纯化，更令人惊讶的是，这个过程还产生了一组此前未知的磷酸肌醇。
最初，学术界对坎特利关于PI3K的发现持相当的怀疑态度。1992年起，坎特利在哈佛大学医学院任职，他的进一步研究最终打破了学术界最初的质疑。坎特利团队通过进一步表征生长因子和癌基因激活PI3K的机制，以及进一步阐明PI3K下游的通路，支持了他们的结果。研究人员发现，这些脂质直接与蛋白质互作，并且控制大量细胞过程，这也使得坎特利研究结果的重要性甚至远超预期。
PI3K的发现开启了全新的研究窗口，使得科学界开始理解生化信号通路如何调控正常细胞的生长，以及当存在缺陷时如何触发癌症发生。至关重要的是，坎特利的工作使得研究人员能够利用信号蛋白的基因蓝图来预测靶点，以寻找新的癌症疗法。
“我的目标始终是通过提供理化性质的解释，从复杂的细胞反应中解开谜团。通过阐明这些途径，我们揭示了开发治疗癌症、糖尿病等疾病药物的全新靶点。”坎特利如是说。

未来十年的目标

对于坎特利来说，他开展这些研究的最终目的是让实验室中的每一项研究成果都能在现实中发挥作用，无论是用于治疗糖尿病、癌症还是其他他们正准备开始理解分子机制的疾病。如果不能将这些结果转化为实践上的实际变革，例如开发或衍生出一款新药、一种新的饮食方案或一种新的治疗策略，对他来说就等于失败。坎特利表示，这将是他未来十年的目标。

现在，坎特利是两家生物医药公司和一家将营养品与药品相结合的创新公司的联合创始人。基于他过去积累的研究成果，他的医药公司正在测试各种疗法组合，例如联用处方性的营养疗法或钠葡萄糖转运蛋白抑制剂以提高抗肿瘤PI3K抑制剂等药物的疗效。期待坎特利及其团队能够尽快取得进一步的成果，实现他的十年目标，并造福更多患者！

参考文献

[1] Lew Cantley, Ph.D.: Cancer metabolism, cancer therapies, and the discovery of PI3K. Retrieved February 2, 2024, from https://peterattiamd.com/lewcantley/ 

[2] David Bradley, Biography of Lewis C. Cantley. PNAS (2004). DOI: 10.1073/pnas.0400872101

[3] Dr. Lewis C. Cantley Wins Wolf Prize in Medicine. Retrieved February 2, 2024, from https://jcto.weill.cornell.edu/news/dr-lewis-c-cantley-wins-wolf-prize-in-medicine

[4] Whitman, M., Kaplan, D., Schaffhausen, B. et al. Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T competent for transformation. Nature 315, 239–242 (1985). https://doi.org/10.1038/315239a0

本文经授权转载自微信公众号“药明康德”。

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