eLife︱黄志力课题组发现觉醒新核团下丘脑室旁核调控觉醒和嗜睡

撰文︱姜   姗

责编︱王思珍

睡眠/觉醒是生命的基本现象，充足的清醒对生存至关重要。临床上将长期的觉醒不足的症状称为嗜睡症（hypersomnia）[1]，其特点是对睡眠有不可抗拒的需求，并且在觉醒状态下无法保持清醒。发作性睡病和睡眠呼吸暂停综合征都表现出白天过度困倦或嗜睡，严重影响患者的认知功能、思维能力和记忆力，降低工作效率和生活质量，甚至产生重大事故。然而，临床上很多嗜睡患者病因不明，治疗缺乏有效手段。

嗜睡症的病因一部分是由于大脑神经环路或和神经化学结构异常造成（如创伤后嗜睡），另一部分是由于行为异常或其他疾病影响了正常的睡眠稳态（如克莱恩综合征）。目前临床的治疗手段包括药物疗法和非药物疗法，其中非药物疗法包括良好的睡眠卫生，有规律的白天小睡，有规律的身体活动。但治疗嗜睡症主要是针对嗜睡的病因进行，识别问题和了解潜在的病因是治疗嗜睡症的关键[2]。

目前为止，鲜有功能失调的促觉醒核团被证实可诱发嗜睡，进一步识别具有觉醒促进作用的核团及其神经环路对于基础和临床研究理论有着重要的意义。复旦大学黄志力课题组发现小鼠活动期下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）的c-fos（表征神经元活动度的及早基因之一）表达高于非活动期，因此提出了PVH可能是调控觉醒的关键核团的假说。

2021年11月17日，复旦大学基础医学院黄志力课题组的陈长瑞等人在eLife杂志上发表了题为“Dysfunctions of the paraventricular hypothalamic nucleus induce hypersomnia in mice”的文章，阐述了PVH对启动和维持生理性觉醒的重要作用，证明了PVH的功能异常将导致觉醒障碍。黄志力教授、曲卫敏教授和陈长瑞副教授为本文共同通讯作者，陈长瑞副教授和研究生仲昱衡、姜姗、徐薇为论文共同第一作者。

位于下丘脑第三脑室两侧的PVH是重要的神经内分泌核团，主要由谷氨酸能神经元构成，分泌催产素（oxytocin，OT）、促肾上腺激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、强啡肽原（prodynorphin，PDYN）等神经激素或调质，参与调节生物节律、代谢、应激反应等多项生理功能[3]。谷氨酸作为最常见的兴奋性神经递质，介导了多个核团的促觉醒作用[4]。研究团队采用Vglut2-Cre转基因小鼠，结合在体光纤钙信号记录和高度自动化睡眠觉醒解析系统等方法，发现小鼠从睡眠向觉醒转换时，PVH谷氨酸能神经元的兴奋性突然增高，且觉醒期间持续维持高水平活动（图1 A-C）。在小鼠非活动期，化学遗传学方法特异性激活PVH谷氨酸能神经元，可引起长达9小时的持续觉醒（图1 D, E）；光遗传学方法瞬间激活该类神经元，可引发睡眠向觉醒的快速转换，而在对照小鼠给予同样的光刺激并不能引起时相转换（图1 F）。相反地，在小鼠活动期，特异性地抑制或损毁PVH谷氨酸能神经元，可显著增加睡眠时间超过2 小时（图1 G）。

图1 PVH谷氨酸能神经元在觉醒时活动增加，激活后促进觉醒

（图源：Chen, Zhong, et al., eLife, 2021）

图2 PVH谷氨酸能神经元通过PB和LSv两条下游环路引起觉醒

（图源：Chen, Zhong, et al., eLife, 2021）

研究团队利用光遗传学等技术，进一步发现PVH的谷氨酸能神经元投射到臂旁核（parabrachial nucleus，PB）和外侧隔核（ventral lateral septum，LSv）这两个下游核团，光遗传激活PVH→PB/LSv通路均能诱导睡眠向觉醒的转换（图2）。由于谷氨酸神经元与CRH⁺，PDYN⁺和OT⁺神经元存在共标，研究人员进一步探究了PVH中这三种亚型神经元在睡眠觉醒调控中的作用，化学遗传学激活PDYN⁺或OT⁺神经元增加1小时觉醒（图3 A, B），激活CRH⁺神经元可增加3小时觉醒（图3 C）。这些结果揭示PVH是调控觉醒起始和维持的关键核团，PVH功能紊乱会导致严重嗜睡。

图3 PVH谷氨酸能神经元通过CRH, PDYN和OT三种亚型神经元发挥促觉醒作用

（图源：Chen, Zhong, et al., eLife, 2021）

文章总结图：下丘脑室旁核调节觉醒和嗜睡的神经生物学机制

（图源：黄志力课题组）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合在体光纤钙信号记录、离体和在体电生理及遗传学操作等技术，发现了PVH这个调控觉醒起始和维持的关键核团，并进一步解析了其下游环路和该核团中不同亚型神经元在其睡眠觉醒调控中的作用，为探究临床嗜睡症患者的病理生理机制提供了新方向。此外，之前的报道中PVH还具有重要的神经内分泌功能[5]，也参与了多项行为的调节[5]，作为这样一个多功能核团，PVH如何在睡眠觉醒不同时相中整合这些信息还需要进一步研究。

总之，该研究首次展示了下丘脑室旁核-臂旁核投射在调节觉醒中的新作用，拓展了睡眠和下丘脑领域的研究理论，提供了治疗临床嗜睡症患者的潜在策略。

原文链接：https://elifesciences.org/articles/69909 

黄志力教授、曲卫敏教授和陈长瑞副教授为本文共同通讯作者，陈长瑞副教授和研究生仲昱衡、姜姗、徐薇为论文共同第一作者。此外，吉林大学王赞教授、复旦大学脑科学研究院肖雷研究员也做出了重要贡献。该研究受国家自然科学基金面上，重点和重点国际合作项目、科技部重点研发计划等基金支持。

本文通讯作者：黄志力

（照片提供自：黄志力实验室）

往期文章精选 优质科研培训课程推荐联合赠书活动

参考文献（上下滑动查看）  

[1] Mahowald, M. W. & Schenck, C. H. Insights from studying human sleep disorders. Nature 437, 1279-1285, doi:10.1038/nature04287 (2005).

[2] Bollu PC, Manjamalai S, Thakkar M, Sahota P. Hypersomnia. Mo Med. 2018 Jan-Feb;115(1):85-91. PMID: 30228690; PMCID: PMC6139790.

[3] Scammell TE, Arrigoni E, Lipton JO. Neural Circuitry of Wakefulness and Sleep. Neuron. 2017 Feb 22;93(4):747-765.

[3] Xu, S. et al. Behavioral state coding by molecularly defined paraventricular hypothalamic cell type ensembles. Science 370, doi:10.1126/science.abb2494 (2020).

[5] Cheng Qin, Jiaheng Li, Ke Tang. The Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus: Development, Function, and Human Diseases [J]. Endocrinology, 2018, 159(9): 3458–3472.

制版︱王思珍

本文完