Nat Rev Neurosci 观点文章︱阿尔茨海默症概率模型：淀粉样级联假说的修正

撰文︱孙   勋

责编︱王思珍

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的老年人痴呆症，其病理特征包括胞外的由β-淀粉样蛋白（Aβ）形成的淀粉样斑块、胞内的由tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠、以及随后的神经退行性病变。目前主流AD的研究和药物研发几乎是基于淀粉样级联假说。

淀粉样级联假说（amyloid hypothesis）是一个决定性的因果关系链模型，认为Aβ是AD的最早的分子驱动因素，引起下游的病理变化。首先是Aβ在细胞外沉积，随后是细胞内tau过度磷酸化、突触功能障碍、神经退行性变，最终导致认知功能障碍和痴呆[1,2]。

在该假说的指导下，药物开发的靶点旨在减少Aβ生成（分泌酶抑制剂）和增加Aβ清除（免疫疗法）。然而，现阶段AD药物研发的失利和AD病理学研究的不断深入，越来越多的学者对淀粉样蛋白假说提出了质疑[3,4]，学者尤其对该假说认为的Aβ是AD的最早分子驱动这一确定因果病理学提出了严重质疑[5]。淀粉样级联假说适合常染色体显性AD，但不适用于散发性AD，该假说也无法解释许多临床和临床前观察结果。因此淀粉样级联假说需要重新考虑并修正。

2021年11月23日，来自瑞士日内瓦大学和日内瓦医院的Giovanni B. Frisoni（第一作者与通讯作者）等人在Nature Reviews Neuroscience上发表了题为“the probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised”的最新观点文章（Perspectives）。该观点文章基于神经生物学的发现和临床及临床前的研究，提出了一个AD概率模型：三种AD变体（常染色体显性AD、APOE ε4相关的散发性AD和APOE ε4无关的散发性AD）。该模型是对淀粉样级联假说模型的修正，更符合当前的临床数据，将有助于AD研究和指导药物开发。

淀粉样级联假说

一、支持淀粉样级联假说的证据

淀粉样级联假说起源于染色体显性AD，由家族性AD的基因PSEN1（编码早老素1）、PSEN2（编码早老素2）和APP（编码淀粉样前体蛋白）的突变引起。这些基因突变增加了Aβ42的产生和改变了Aβ42/Aβ40的比率，这两种情况都导致了Aβ42在皮质中沉积形成淀粉样斑块。PSEN1、PSEN2和APP突变具有100%的外显率和认知障碍。APP中的保护性突变A673T可以通过减少Aβ的产生来降低AD风险。

1. 常染色体显性AD和散发性AD的神经病理学相似

据统计，常染色体显性AD的患病率小于1%，绝大多数AD病例是散发的。也就是说，AD是由许多遗传因素（基因）、环境因素和其他未知因素所共同决定的。常染色体显性AD和散发性AD病例在阿尔茨海默病（CERAD）评分和弥漫性斑块评分方面相似。尽管α-突触核蛋白（路易体的主要成分）的代谢不受PSEN1、PSEN2或APP的影响，但常染色体显性AD和散发性AD之间的路易体病理学（帕金森病和AD的常见病理学）也相似。

2. AD病变的时间序列变化

大量证据支持AD病理变化随时间顺序发展。首先是Aβ沉积形成斑块，然后是tau磷酸化形成神经纤维缠结，导致神经退行性改变，最后是认知障碍[6]。在Aβ存在的情况下，AD相关的tau病理学从内侧颞叶扩散到新皮质区域，表明Aβ在tau病理学的发展中起促进作用[7]。在动物模型中，APP的过度表达加速了AD病理学的传播和发展，表明Aβ可导致该模型中的tau病理学[8]。在人群中，有淀粉样病变但没有tau病变的个体相对常见，而没有淀粉样病变但有tau病变的个体则非常罕见，表明新皮质中tau病理扩散晚于Aβ沉积。影像学等研究表明tau病理导致神经退行性变。诸多研究表明tau对认知功能的影响似乎是由神经退行性变介导的，因为在无认知功能受损的老年个体中，AD样记忆衰退与Aβ和tau沉积相关，但是当神经退行性变这一因素纳入其中时，统计学（formal mediation analyses）结果显示tau蛋白和某些认知功能（如情景记忆、视觉空间功能）之间的相关性便消失了，表明tau蛋白沉积的影响在很大程度上是由神经退行性变介导的，反过来神经退行性变导致了认知障碍，同时也支持了tau蛋白沉积导致神经退行性变这一因果关系。 

3. 抗Aβ和抗tau药物

在散发性AD患者中，抗Aβ单克隆抗体阿杜那单抗（aducanumab）可显著降低淀粉样斑块负荷和脑脊液（CSF）中磷酸化tau（p-tau）水平。抗Aβ单克隆抗体更汀芦单抗（gantenerumab）和抗tau疫苗AADvac1也可以降低CSF中的p-tau和总tau水平，更汀芦单抗也可缓解CSF中神经丝多肽（neurofilament light polypeptide，神经退行性变的标记物）水平[9,10]。以上结果表明，通过靶向淀粉样蛋白Aβ病理学，可以减少tau病理学和潜在的神经退行性病变，从而支持了Aβ沉积和tau沉积之间的因果关系。

4. 淀粉样斑块阳性且神经纤维缠阳性的个体表现出相对一致的疾病特征  

几十年的研究已证明了Aβ和tau病理个体从临床前阶段到临床阶段的相对一致的过渡。与淀粉样斑块阴性且经纤维缠阴性的个体相比，淀粉样斑块阳性且神经纤维缠阳性的个体具有更高的APOE ε4基因患病率。年龄越大，临床诊断为轻度认知障或前驱性AD的概率越高、后颞顶萎缩越严重、将来认知能力下降和患痴呆的风险也越高。

5. 其他形式淀粉样变性中淀粉样蛋白毒性的证据。   

Aβ并不是唯一导致疾病的淀粉样肽或蛋白质。在甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR）淀粉样变性中，TTR以类似于Aβ的方式在脑血管和其他器官中积累，这是由于TTR突变破坏了生理TTR四聚体的稳定性，导致错误折叠、聚集成淀粉样纤维单体。TTR淀粉样蛋白具有类似于Aβ和其他淀粉样蛋白的聚集特性。因此TTR淀粉样变是淀粉样蛋白形成可导致临床疾病的证据，通过抑制淀粉样蛋白聚集物的形成可以治疗疾病。

二、反对淀粉样级联假说的证据

尽管证据支持淀粉样级联假说，但同样有证据反对该假说。根据淀粉样级联假说：若没有Aβ的情况下，tau沉积不会发生；且AD病变中tau应该与Aβ共定位；淀粉样斑块阳性且神经纤维缠阳性的个体必然发生神经退行性病变和认知障碍；抗Aβ和抗tau治疗应该大大减缓神经退行性变和认知障碍的进展。然而，实际情况却并非如此。

1.无淀粉样蛋白的tau阳性个体

随着使用更灵敏的tau-PET示踪剂，无淀粉样蛋白的tau阳性个体，有45%的人不患有痴呆，被称为“原发性年龄相关的tau蛋白疾病”[11,12]，这与Aβ在级联反应中的作用是相悖的。神经影像学研究通常认为Aβ沉积早于tau沉积。而神经病理学则认为该顺序是相反的，即tau沉积早于Aβ沉积。尸检研究表明，tau病理学在年轻（21-40岁）时出现，此时脑干和蓝斑（locus coeruleus）中并没有Aβ斑块；然后这种病理进一步扩展到皮质下核和内嗅皮质。这一发现也与Aβ是tau病理的原因相悖。即使是常染色体显性AD患者，虽然其Aβ的产生和沉积很严重，但在30-60岁之前也不会出现症状。事实上，在这个年龄，相当大比例的个体表现出年龄相关的tau病理学，主要分布在内侧颞叶的经鼻和内嗅皮质[13]。

2. Aβ和tau病理学传播的“空间悖论”

如果tau病理学是由Aβ沉积引起的，那么在富含淀粉样蛋白的区域内，tau沉积至少会与Aβ沉积有一定程度的共定位，但是Aβ和tau最初沉积在不同的大脑区域：Aβ沉积在新皮质，tau沉积在脑干和内嗅皮质。然而，随着时间的推移，Aβ和tau的分布模式只有极小的重叠，这与淀粉样蛋白假说不一致。 到目前为止，仍然没有充足的证据表明这种差异。

3. 抗Aβ药物的临床效果尚不确定

如果AD符合Aβ是启动病理变化的决定性模型，那么临床前阶段的抗Aβ治疗将中断疾病进程并防止临床表现，症状阶段的治疗至少也有望阻止临床恶化。临床数据显示，β-分泌酶1（BACE1）抑制剂和抗Aβ免疫疗法治疗后，Aβ生成明显减少，斑块负荷显著减少[14,15]，但迄今为止，许多抗Aβ药物试验几乎都失败了，疾病几乎没有减缓、更不用说阻止认知恶化。在常染色体显性遗传AD的临床试验中，抗Aβ单克隆抗体甘特尼（gantenerumaband）和茄尼珠单抗（solanezumab）降低了淀粉样蛋白负荷，但它们对认知变化没有影响[16]。

阿尔兹海默症概率模型

淀粉样级联假说认为Aβ是AD病理学的启动因子，是启动级联反应的充分和必要条件，并预测临床症状总是在最后阶段出现。在此，基于最新的临床数据和研究，作者提出了一个替代模型：阿尔兹海默症概率模型（the probabilistic model of Alzheimer diseaseAD），即AD概率模型。该模型认为Aβ仍然是AD病理生理的关键因素，但淀粉样蛋白级联的外显率与遗传危险因素的外显率成正比。该模型包括三种AD变体：常染色体显性AD、APOE ε4相关的散发性AD、APOE ε4无关的散发性AD（图1）。

图1 阿尔兹海默症的概率模型

（Frisoni GB, et al., Nat Rev Neurosci. 2022）

一、常染色体显性AD

淀粉样级联假说相当适合常染色体显性AD。事实上，PSEN1、PSEN2和APP突变具有近100%的外显率，因为在这些突变的个体几乎都会出现认知障碍[17]（图1）。PSEN1突变的典型痴呆发病年龄为35-55岁，PSEN2突变为45-65岁，APP突变为45-60岁[18]，且这些突变的症状持续时间约为10年[19]（图2）。具有PSEN1、PSEN2或APP突变的个体具有以下特征：尾状核和大部分额叶、顶叶、颞叶和枕叶新皮质中有Aβ的沉积；tau的沉积与Aβ的沉积在侧额叶、颞叶、顶叶中有很大重叠（共定位）[20]。即使在常染色体显性AD病例中，发病年龄、神经病理学和临床表型也存在显著差异（图1）。

图2 三种阿尔兹海默症中Aβ和tau的动力学变化过程

（Frisoni GB, et al., Nat Rev Neurosci. 2022）

二、APOE ε4相关的散发性AD

在认知未受损个体中APOE ε4等位基因突变发生率为14%，在AD中为38%（图2）。普遍认为，APOE ε4等位基因会将发病年龄降低约12岁[21]。尽管APOE ε4等位基因与痴呆家族史密切相关，但其遗传方式与APP、PSEN1和PSEN2突变遗传方式并不一样，遵循常染色体显性模式。因此，APOE一直被认为是散发性AD的风险因素。在散发性AD中，Aβ沉积首先发生在边缘皮质，并向后延伸到楔前和中央旁皮质，向前和向内侧延伸到眶额皮质[22]。且APOE ε4携带者比APOE ε4非携带者Aβ沉积的年龄更早，淀粉样斑块更大[23]。tau沉积通常发生在额叶、顶叶、颞叶和枕叶新皮质的大部分区域[24]（图1，表1）。

许多神经生物学机制解释了APOE ε4突变在AD退行性病变过程中的作用。首先，APOE在Aβ清除中起主要作用。APOE结合Aβ，穿过血脑屏障，从而将Aβ运输到血液中，促进血管周围Aβ的清除。其次，APOE ε4可以驱动多种AD相关蛋白病变。除了作为Aβ沉积的调节因子外，APOE ε4也与Tau、α-突触核蛋白和TDP-43的沉积相关[25]。接着，APOE ε4可能导致血管缺陷和血脑屏障功能障碍。APOE ε4携带者表现出海马和内侧颞叶血脑屏障破坏增加，但目前尚不清楚这些血管变化在多大程度上导致了认知障碍。最后，APOE可能在AD的先天免疫反应中发挥作用。

表1 三种阿尔茨海默病变体相关的脑病理学

（Frisoni GB, et al., Nat Rev Neurosci. 2022）

三、APOE ε4无关的散发性AD

约有30-40%的淀粉样蛋白阳性的AD个体不携带APOE ε4，这些个体患痴呆的平均年龄为80-85岁。遗传因素导致的AD病例约为60-80%，环境因素导致的AD病例约为20-40%。AD的遗传因素除了APOE外还包括其他60多个基因[26]，这些基因对AD病理学有着重要作用。比如，TREM2 [27]、ABCA7 [28]和PLCG2 [29]被认为与神经炎症和胆固醇代谢有关，CR1和CD33与先天免疫系统特异性相关，这提示，在一定条件下，这些病理生理途径可能对AD风险起重要作用 。在AD全基因组关联研究中，对常见和罕见基因突变的通路分析包括：APP代谢和Aβ形成、tau蛋白结合、脂质代谢（包括蛋白质-脂质复合物的组装）和免疫反应。最近的欧洲阿尔茨海默病DNA生物库也发现了相似的通路：Aβ和tau磷酸化的沉积、脂质代谢和先天免疫，巨噬细胞和小胶质细胞激活。以上结果显示，Aβ通路中小胶质细胞表达最高的基因与AD的相关性最强，表明小胶质细胞与Aβ通路之间存在功能关系[30]。

结 论 与 展 望

尽管AD是一种多因素导致的神经退行性疾病，但目前的药物开发大多是基于淀粉样级联假说这一确定因果模型。因此本文提出了AD概率模型：常染色体显性AD、APOE ε4相关的散发性AD和APOE ε4无关的散发性AD。随着对AD研究的深入，疾病模型的指导和预测将越来越准确，AD概率模型可能会逐渐转变为决定性模型。AD概率模型是对淀粉样级联假说的修正，将对未来药物开发、临床和基础研究产生重要的影响。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41583-021-00533-w

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制版︱王思珍

本文完