Front Neurosci︱抑郁症患者在双侧尾状核和后扣带回存在性别差异

撰文︱汪雨婷，郭鑫，王心茹

责编︱王思珍

抑郁症（depression）是一种高患病率和高致残率的精神障碍性疾病，以显著而持久的心情低落为主要临床特征。抑郁症的性别差异最早出现于青春期，女性更易发生抑郁，且这种趋势会一直持续到成年，男女发病率约为1﹕2 [1]。男、女性重度抑郁症（major depression disorder，MDD）患者在发病率、自杀率和临床症状等重要临床特征方面存在差异。女性在最严重的发作期间更有可能表现出疲劳和嗜睡，而男性MDD患者更多表现出失眠，冲动和精神运动性激动，并伴有药物滥用障碍[2-4]。MDD患者临床表现的性别差异明显，但其潜在的神经机制尚不清楚。

已有神经影像学研究报告了抑郁症患者脑结构和功能成像的性别差异。Ballmaier等人发现老年抑郁症患者的前额叶皮层体积存在性别差异[5]。另一项研究报告了MDD患者杏仁核和前扣带回皮层中与性别相关的体积改变[6]。此外，一项关于静息状态功能磁共振（fMRI）的研究发现，MDD患者静息状态下异常大脑活动分布的性别差异，包括部分额顶网络，听觉网络，注意力网络和小脑网络[7]。抑郁症研究的不同结果可能与数据分析方法、样本量、参与者人口统计学（病程，发病年龄和抗抑郁治疗持续时间）以及所用扫描仪的差异有关。此研究纳入的病例组为未服用药物的MDD患者，避免了治疗对研究结果的影响。

2022年3月31日，宜宾市第二人民医院、四川大学华西医学宜宾医院放射科的邱丽华教授课题组在Frontiers in Neuroscience杂志上发表了题为“Study of Sex Differences in Unmedicated Patients With Major Depressive Disorder by Using Resting State Brain Functional Magnetic Resonance Imaging”的研究论文，发现男女性MDD患者大脑静息态活动异常的性别差异脑区为双侧尾状核及后扣带回，且女性MDD患者右侧尾状核平均低频振幅值与其病程呈正相关。该研究表明大脑静息态活动异常的性别差异可能是男、女性MDD患者不同临床表现的潜在病理机制。梅兰、汪雨婷为该论文第一作者，邱丽华教授为论文通讯作者。

该研究招募了未服用药物的25例男性、36例女性MDD患者以及相匹配的25例男性和36例女性健康对照（HC）（表1）。采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估MDD患者临床症状。所有受试者均采用带有8通道相控阵线圈的GE3.0T MR扫描仪进行数据采集。获得的图像数据经MRIcron软件转化格式，应用DPARSF2.3软件（http://www.restfmri.net）进行图像处理及低频振幅值（ALFF）分析。研究者提取男性和女性受试者之间自发神经元活动表现出显著差异的脑区ALFF值进行Post-hoc t检验（SPSS 25.0），P<0.05的区域定义为差异有统计学意义的脑区。并提取MDD患者性别差异脑区的平均ALFF值与临床数据（包括HAMD评分和病程）之间进行偏相关分析，以发现其中可能存在的临床相关性。

表1 所有受试者的人口统计学和临床特征

（表源：Lan Mei, et al., Front Neurosci, 2022）

研究者对比4组受试者ALFF值后发现，表现出性别差异的主要区域为：双侧尾状核及后扣带回（表2，图1）；并且与女性MDD患者/女性HC相比，男性患者在双侧尾状核和后扣带回中显示出较低的ALFF值（表3）。Ancelin等人[8]在MDD男性患者中发现了较小的尾状核。Stevens和Hamann通过使用fMRI发现，与男性相比，女性的左侧尾状核头部的功能表现更为活跃[9]。尾状核的这种差异反映了由于性别影响而导致的MDD的不同生物学相关性。MDD患者存在一些具有显著性别差异的临床特征（例如，男性更冲动，女性更嗜睡）[2-4]。据报道，与尾状核相关的冲动抑制在年轻人中存在性别差异[10]。尾状核是纹状体中最突出的结构，在抑郁症的发生和发展中起重要作用[11]。这些结果提示，性别差异可能导致双侧尾状核的基线脑活动异常，从而导致MDD男性患者前额叶纹状体神经回路行为的抑制降低，这可能是男性冲动增加和自杀行为增加的原因。此外，研究者发现与HC相比，MDD患者左尾状核ALFF值的性别差异更为明显，但在右尾状核中减弱，这意味着左尾状核和右尾状核可能在MDD中发挥不同的作用。后扣带回与认知功能、长时工作记忆、视觉空间过程有关，可维持自我意识感，参与静息状态下自我指导的精神思维活动，是默认模式网络的重要组成结构[12]。后扣带回在支持内部定向认知方面起着核心作用[13]并是调节注意力的焦点[14]。后扣带回ALFF异常所反映的异常自发神经活动可能导致男性和女性MDD患者认知和注意力模式的差异，这可能与不同性别的不同临床特征有关。

图1 四组受试者性别差异的主效应结果脑区

（图源：Lan Mei, et al., Front Neurosci, 2022）

表2 四组受试者性别差异的主效应结果脑区

（表源：Lan Mei, et al., Front Neurosci, 2022）

表3 四组受试者性别差异脑区低频振幅值（ALFF）的Post-hoc比较

（表源：Lan Mei, et al., Front Neurosci, 2022）

研究者将ALFF值与临床资料的探索性相关性分析发现女性MDD患者右侧尾状核的平均ALFF值与其病程呈正相关（图2）。男性MDD组无显著相关性。抑郁症的持续时间与临床症状有关[7]。根据这些结果，研究者推测，由于女性MDD病程相对较短，其较高的ALFF值可能是一种代偿机制。

图2 女性MDD患者右侧尾状核ALFF值与病程的相关性

（图源：Lan Mei, et al., Front Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究表明，男性和女性重度抑郁症（MDD）患者临床表现的性别差异可能具有脑功能基础。这些不同的性别相关神经缺陷模式强烈提示MDD的发展和病理生理机制在男性和女性患者中不同，这可能导致MDD临床表现的性别差异。此外，它们可为将来对不同性别抑郁症患者进行有针对性的个体化治疗提供理论依据。

当然，这项研究还存在一些有待解决的问题。首先，结果不能排除在静息状态扫描期间两性之间不同的自发认知处理。其次，这项研究在设计上是横断面的，不能探究ALFF值如何随着疾病的发展而变化。在未来的研究中需要扩大样本量并结合纵向设计进行更深入的研究，将有助于识别这些动态过程以及MDD患者认知能力下降的机制。最后，男性MDD组的病程长于女性MDD组，这导致结果不能排除男女性病程差异对ALFF值性别差异的影响。未来的研究需要进一步选择病程无差异的样本进行研究，以消除病程对实验结果的影响。

原文链接：https://doi.org/10.3389/fnins.2022.814410

第一作者梅兰（左二），共同第一作者汪雨婷（右三），通讯作者邱丽华（左四）。

（照片提供自：邱丽华实验室）

往期文章精选

优质科研培训课程推荐

参考文献（上下滑动阅读）  

1. Boivin JR, Piekarski DJ, Wahlberg JK. Age, sex, and gonadal hormones differently influence anxiety- and depression related behavior during puberty in mice. Psychoneuroendocrinology, 2017, 85(11): 78-87.

2. Roeloffs, C. A., Fink, A., Unützer, J., Tang, L., and Wells, K. B. (2001). Problematic substance use, depressive symptoms, and gender in primary care. Psychiatr. Serv. 52, 1251–1253.

3. Khan, A. A., Gardner, C. O., Prescott, C. A., and Kendler, K. S. (2002). Gender differences in the symptoms of major depression in opposite-sex dizygotic twin pairs. Am. J. Psychiatry 159, 1427–1429.

4. Marcus, S. M., Young, E. A., Kerber, K. B., Kornstein, S., Farabaugh, A. H., Mitchell, J., et al. (2005). Gender differences in depression: findings from the STAR*D study. J. Affect. Disord. 87, 141–150.

5. Ballmaier, M., Kumar, A., Elderkin-Thompson, V., Narr, K. L., Luders, E., Thompson, P. M., et al. (2008). Mapping callosal morphology in early- and late-onset elderly depression: an index of distinct changes in cortical connectivity. Neuropsychopharmacology 33, 1528–1536.

6. Hastings, R. S., Parsey, R. V., Oquendo, M. A., Arango, V., and Mann, J. J. (2004). Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus in major depression. Neuropsychopharmacology 29, 952–959.

7. Yao, Z., Yan, R., Wei, M., Tang, H., Qin, J., and Lu, Q. (2014). Gender differences in brain activity and the relationship between brain activity and differences in prevalence rates between male and female major depressive disorder patients: a resting-state fMRI study. Clin. Neurophysiol. 125, 2232–2239.

8. Ancelin, M. L., Carrière, I., Artero, S., Maller, J., Meslin, C., Ritchie, K., et al. (2019). Lifetime major depression and grey-matter volume. J. Psychiatry Neurosci. 44, 45–53.

9. Stevens, J. S., and Hamann, S. (2012). Sex differences in brain activation to emotional stimuli: a meta-analysis of neuroimaging studies. Neuropsychologia 50, 1578–1593.

10. Liu, J., Zubieta, J. K., and Heitzeg, M. (2012). Sex differences in anterior cingulate cortex activation during impulse inhibition and behavioral correlates. Psychiatry Res. 201, 54–62.

11. Kim MJ, Hamilton JP, Gotlib IH. Reduced caudate gray matter volume in women with major depressive disorder. Psychiatry Res, 2008, 164(2): 114-122.

12. Fransson P, Marrelec G. The precuneus/posterior cingulate cortex plays a pivotal role in the default mode network: evidence from a partial correlation network analysis. Neuroimage, 2008, 42(3): 1178-1184.

13. Buckner, R. L., Andrews-Hanna, J. R., and Schacter, D. L. (2008). The brain’s default network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann. N Y. Acad. Sci. 1124, 1–38.

14. Hahn, B., Ross, T. J., and Stein, E. A. (2007). Cingulate activation increases dynamically with response speed under stimulus unpredictability. Cereb. Cortex 17, 1664–1671. 

制版︱王思珍

本文完