JNE︱高分辨率时频分析估计脑电图大脑功能性连接，助力阿兹海默症的诊断

撰文︱曹骏，魏继泽，赵一帆

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的神经退化性疾病之一，会导致记忆丧失和其他认知障碍[1, 2]。由于AD患者数量庞大且该疾病治疗困难，因此寻找对AD进行早期诊断和进展监测的有效方法成为亟待解决的问题。脑电图（electroencephalography，EEG）作为一种经济的、非侵入性的且具有超高时间分辨率的重要测量方式，在过去的几十年里引起了极大的关注。交叉谱峰值频率（peak frequency of cross-spectrum，PFoCS）是一种在痴呆症和其它神经退行性疾病领域很有前途的生物标志物，而且越来越多的文献证据表明，脑电图的交叉谱峰值频率在推动痴呆症研究方面有巨大的潜力，未来可能会成为可以应用于临床AD诊断的有效工具[3-5]。此前的相关技术大多基于单变量方法。也就是说，这些技术试图从每个EEG通道获得独立的特征。然而，有证据表明，大脑疾病会影响多个脑区之间的信息交流，即大脑连接性。考虑到上述发现，本文提出了一种新颖的超高分辨率时频非线性交叉频谱方法，用于实现多个EEG通道之间的关联强度，在区分AD患者与年龄匹配的健康对照组（HC）时，得到比单通道方法更高的分类准确度。

2022年7月，英国克兰菲尔德大学的赵一帆团队在Journal of Neural Engineering上发表了题为 “Ultra-high-resolution time-frequency analysis of EEG to characterise brain functional connectivity with the application in Alzheimer's disease”的文章，本研究基于对EEG测量结果的小波交叉频谱（wavelet cross-spectrum，WC）和Hilbert–Huang transformation（RHHT）交叉频谱的研究，提出一个鉴别AD和HCs的框架，其中RHHT交叉频谱方法属首次被应用于AD领域。本文提出的方法不仅在捕捉脑电信号之间的动态联系方面更为先进，且可以更精确地指出与频率有关的生物标志物，这将有助于我们更好地了解AD的大脑功能障碍。（拓展阅读：赵一帆课题组最新进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：HBM︱时空图卷积神经网络利用大脑功能性连接进行阿兹海默症的诊断）

研究团队选择不同脑区的23个双极通道通过对19名AD患者和20名HC参与者在静止状态下保持睁眼和闭目养神状态的脑电图数据进行记录，得到207个可用于处理和讨论的通道配对组合，并将每个通道对的EEG划分为六个频段：Delta（0–4 Hz）、Theta（4–8 Hz）、Alpha（8–12 Hz）、Beta（12–32 Hz）、Gamma（32–45 Hz）和全频段（0–45 HZ）。由于基于小波的交叉频谱和RHHT交叉频谱分别产生一个二维的时间频率的交叉频谱，在对两个交叉频谱的时间（水平）和频率上的分布情况（垂直）分别取平均后，从交叉频谱和两条平均曲线中研究者分别提取12个特征值。因此研究团队从WC和RHHT交叉频谱中共提取207*6*12总计14904个特征值。在单因素方差分析测试后，将通过显著性检验的特征用于机器学习分类，本文主要使用带有径向基函数（Radial basis function kernel，RBF）核的支持向量机（support vector machine，SVM）展示分类结果。

图1 在睁眼（A, B）、闭眼（C, D）和睁眼&闭眼（E, F）状态下使用Wavelet（左列）和 RHHT 交叉谱（右列）特征得到的排名前十的分类精度

（图源：Cao, et al., J Neural Eng, 2022）

研究团队选择分类准确度最高的十对通道配对组合分别评估在睁眼、闭眼和睁眼&闭眼三组状态下的WC和 RHHT 交叉谱方法的效率（图1）。可以观察到，对于三种眼睛状态，RHHT在全频段中的表现都更好。它在睁眼和闭眼状态下分别可以达到大约86 %和89 %的分类准确率，而WC的分类准确率不到 85% ，此外，在闭眼状态下，RHHT准确率的均值和中值接近 85%，相对高于WC的结果（78%）。值得注意的是，全频段的频率平均曲线的峰值频率最准确地区分了睁眼、闭眼和睁眼&闭眼三种状态下的AD和HC组，而 RHHT 使全频段的准确率的最高值和平均值始终优于其他频段。但是，对于睁眼和睁眼&闭眼状态下的WC方法，Theta波段整体优于其他波段，最好的特征也是出现在Theta波段。同时，WC仅在Theta 和 Beta 波段超过 RHHT，而RHHT则提高了在Delta和Alpha波段的准确度，特别是闭眼状态下准确率提高了约5%。值得注意的是，正前中线和枕骨推导之间的功能连通性估计表明，在三种眼睛状态下，全频段拥有最高准确度。例如，使用本文所提出的机器学习方法，通道配对组Fz-Cz:O1-O2的RHHT峰值频率实现了最佳的分类效果，准确率约为89 %，超过了所有WC交叉频谱的分类结果。

图2 代表每个参与者的全频带连接PFoCS（左）和平均值（右）的地形图，表示通过WC和 RHHT 技术提取到的枕骨 O1-O2 通道与每个通道之间的连通性（红色圆圈表示HC 和 AD有明显差异的区域）。

（图源：Cao, et al., J Neural Eng, 2022）

为了比较AD和HC在不同大脑区域之间的差异，研究团队提出了一种基于地形图的新型可视化方法来展示广泛的大脑连接图。图2展示了用 PFoCS 作为估计的枕骨区域的相关连接。地形图显示了通道O1-O2与本研究中包含的其他所有通道之间的全频带功能连接分布。其中通道O1-O2和其他共用一个电极的相邻通道在地图中被设置为NaN（即P3-O1、T6-O2、T5-O1和P4-O2）。从平均地形图可以看出，不仅可以通过Fz-Cz:O1-O2显著区分AD和HC，许多其他区域也显示出PFoCS功能连接水平的提高，图2中的红色圆圈表示HC和AD有明显差异的区域。显然，基于RHHT的平均地形图表明，HC和AD之间存在更多差异（右额、中线额中央、左额中央和中央顶叶）。这些发现与之前经显著性检验和SVM分类得到的结果一致。

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，研究团队证明了AD患者与年龄匹配的HC组相比， RHHT的脑功能连接估计的峰值频率更低。而且研究者通过与其他线性和非线性的脑电图功能连接方法进行比较后发现，RHHT基于卓越的分辨率和跟踪非平稳脑电图动态和非线性耦合的能力，其更适合用于检测AD和HC之间的差异。值得注意的是，研究团队还提出了一种在EEG传感器级别对大脑连通性进行可视化的方法，这将有助于我们更好地了解每个大脑区域在判别AD患者时的贡献，该技术也可应用于其他与大脑相关疾病的研究。

然而，本文所提出的框架在未来的研究中有几个挑战需要解决。首先，RHHT技术的计算效率并不令人满意。可以对其进行改进以满足实时反馈的要求，使其成为为有用的临床诊断工具。其次，可能需要进一步研究RHHT技术的噪声容忍能力。根据我们之前的研究，RHHT的性能似乎对噪声更敏感[6]。

原文链接：https://doi.org/10.1088/1741-2552/ac84ac

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] K. J. Blinowska et al., “Functional and effective brain connectivity for discrimination between Alzheimer’s patients and healthy individuals: A study on resting state EEG rhythms,” Clin. Neurophysiol., vol. 128, no. 4, pp. 667–680, 2017, doi: 10.1016/j.clinph.2016.10.002.

[2] F. Ferreri et al., “Sensorimotor cortex excitability and connectivity in Alzheimer’s disease: A TMS-EEG Co-registration study,” Hum. Brain Mapp., vol. 37, no. 6, pp. 2083–2096, 2016, doi: 10.1002/hbm.23158.

[3] S. S. Poil, W. de Haan, W. M. van der Flier, H. D. Mansvelder, P. Scheltens, and K. Linkenkaer-Hansen, “Integrative EEG biomarkers predict progression to Alzheimer’s disease at the MCI stage,” Front. Aging Neurosci., vol. 5, no. OCT, pp. 1–12, 2013, doi: 10.3389/fnagi.2013.00058.

[4] J. J. van der Zande, A. A. Gouw, I. van Steenoven, P. Scheltens, C. J. Stam, and A. W. Lemstra, “EEG characteristics of dementia with Lewy Bodies, Alzheimer’s Disease and mixed pathology,” Front. Aging Neurosci., vol. 10, no. JUL, pp. 1–10, 2018, doi: 10.3389/fnagi.2018.00190.

[5] M. J. Idaji et al., “Harmoni: A method for eliminating spurious interactions due to the harmonic components in neuronal data,” Neuroimage, vol. 252, no. March, p. 119053, 2022, doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119053.

[6] X. Shan, J. Cao, S. Huo, L. Chen, P. G. Sarrigiannis, and Y. Zhao, “Spatial–temporal graph convolutional network for Alzheimer classification based on brain functional connectivity imaging of electroencephalogram,” Hum. Brain Mapp., no. June, pp. 1–16, 2022, doi: 10.1002/hbm.25994.

本文完