Adv Sci︱隋婧课题组及合作者揭示认知老化的脑功能机制
撰文︱姜荣涛
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
认知老化是指健康个体成年后随着年龄增加所表现出的认知功能下降和衰退的现象，其中加工速度、执行能力及工作记忆等认知子域的增龄衰老尤为显著[1]。目前，认知老化异常已经成为中老年人生活质量下降、独立生活能力丧失及老年痴呆等脑疾病多发的最主要原因之一，并且在不同个体之间存在着显著的个体差异[2,3]。
近年来，基于脑影像特征及机器学习算法的年龄预测研究吸引了广泛的研究兴趣，为理解认知老化的神经机制提供了重要参考。但是，现有研究大都集中于使用结构磁共振影像探究年龄的脑机制基础[4]。然而，越来越多的证据指出这些脑结构异常通常标志着疾病的晚期阶段，而脑功能异常的出现早于结构改变。因此，脑功能连接特征具有更好的个体差异检测能力，特别是在精神疾病的发病前阶段，功能特征能够捕捉到大规模脑网络中与认知相关的细微改变[5,6]。因此，认知老化的神经机制尚不明确，迫切需要寻找基于功能影像的潜在标记物，探索个体认知能力随年龄变化的脑神经机制。
2022年7月，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室隋婧课题组与合作者在Advanced Science期刊在线发表了题为“A neuroimaging signature of cognitive aging from whole-brain functional connectivity”的研究论文，发现了认知功能随年龄增长而下降的主要原因可能是功能网络的分离度下降。在此项研究中，作者基于三个独立数据集对年龄及多种核心认知能力进行了预测，发现二者具有相似的脑功能机制，具体表现为默认网络、凸显网络及额顶网络等高级功能系统网络内连接的降低及不同网络间连接的增强，反映了老化过程中网络分离度的降低以及功能去分化现象。
基于567名年龄在19到89岁的健康成人的全脑功能连接特征，该研究首先利用偏最小二乘回归分别对年龄及包括流体智力、视空间记忆、执行能力及工作记忆在内的八种核心认知能力构建了个体预测模型，并在交叉验证框架之下检验了模型的预测性能。结果显示，功能连接特征不仅能准确预测年龄的个体差异，对以上认知能力同样具有显著的预测能力。其中，流体智力在所有认知能力中显示了最高的预测精度（图1）。此外，该结果在采用不同的预测方法及控制多种协变量的情况下保持稳定，并且建立在该发现数据集上的预测模型能够直接应用于另外两个独立数据集的年龄及认知预测（样本量分别为533和453），说明了模型具有较高的的鲁棒性及泛化性，有效地捕捉到了功能连接中与个体差异显著相关的独特信息。
图1 基于全脑功能连接的年龄及认知能力预测结果
（图源：Jiang, et al., Adv Sci, 2022）
接下来，为了探究年龄及认知的脑功能基础，研究人员分别提取了对预测具有显著贡献的连接特征及其权重，并在脑功能网络的水平对其进行了刻画[7]。结果显示，对年龄和对认知具有预测能力的特征权重之间具有显著的相关（图2），说明二者可能是由相似的脑功能机制所驱使。进一步分析这些预测特征发现，默认网络、凸显网络及额顶网络等高级功能系统的网络内连接强度随年龄增长呈减弱趋势，而与躯体运动有关的网络间连接强度随年龄增长显著增强，即网络分离度（segregation）降低（图2）。对于认知预测，研究人员观察到了相反的趋势，即随着认知能力的提高，网络内连接增强，网络间连接减弱，网络分离度增强（图2）。该发现支持了现有的关于认知老化的功能去分化理论[8,9]。该理论认为，大脑各功能系统对不同的认知任务具有特异性的处理能力，伴随衰老过程，脑网络组织模式发生紊乱，各系统对认知任务的处理选择性降低，表现为功能特异性的丧失，各认知资源得不到有效配置，从而导致了认知能力的下降[10]。
图2 对年龄及流体智力具有显著预测能力的特征权重分布
（图源：Jiang, et al., Adv Sci, 2022）
在控制分析中，研究人员探究了年龄和认知在脑机制上的相似性是否完全由二者在行为水平的关联性所主导。在构建认知预测模型时，通过去除与年龄显著相关的功能连接，研究者基于剩余特征重新构建认知预测模型。与不去除以上特征的模型相比，该分析得到了相近的预测精度及相似的权重分布。此外，基于对认知具有显著预测能力的前100条功能连接，研究人员进行了中介分析，发现这些功能连接显著地介导了年龄和认知之间的关系。该结果说明年龄对认知的影响可能是通过影响特定的功能网络连接实现的（图3）。
图3 功能连接可显著中介年龄与认知之间的关系
（图源：Jiang, et al., Adv Sci, 2022）
综上所述，该研究基于多站点fMRI数据，构建了年龄及认知的预测模型，说明：1）脑功能连接包含丰富的有价值信息可用于预测年龄及多种核心认知能力的个体差异；2）该模型具有稳定的泛化性能，可应用于独立数据进行年龄及认知的预测；3）认知功能随年龄增长而下降的主要原因可能是功能网络的分离度下降。本研究为认知老化的神经功能演化提供了重要参考，对于早期临床干预、延缓衰老的负面影响具有重要意义。受限于横断面数据，本研究尚不能对年龄、认知及脑功能连接三者之间的关系做出任何因果推断，在未来的工作中，需要结合纵向数据进一步探究认知老化与脑功能模式改变间因果机制。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202201621
姜荣涛博士为本文的第一兼通讯作者，北京师范大学隋婧教授为共同通讯作者。美国佐治亚理工大学Vince Calhoun教授、中科院自动化研究所左年明研究员、山西医科大学徐勇教授及刘莎教授、首都医科大学北京佑安医院吴静博士、南京航空航天大学戚世乐研究员为本研究的合作者。本研究收到了多项国家自然科学基金项目的支持。
第一作者并通讯作者姜荣涛
（照片提供自：姜荣涛）
作者简介：
姜荣涛，博士毕业于中国科学院自动化研究所，师从隋婧研究员，现为耶鲁大学医学院博士后，主要研究方向为基于多模态脑影像的个体化预测方法及其应用，目前以第一作者在Advanced Science、IEEE Signal Processing Magazine、Cardiovascular Research、BMC Medicine、Biological Psychiatry等权威期刊发表论文13篇。
隋婧，北京师范大学脑认知与学习国家重点实验室研究员、博导、国家级青年人才获得者、中国科学院院级优秀人才。中国图象图形学会石青云女青年科学家奖获得者、IEEE高级会员。目前在本领域知名期刊或国际会议上共发表论文200余篇，其中在Nature Communications、Biological Psychiatry、IEEE Signal Processing Magazine、IEEE TMI等权威期刊发表SCI论文150余篇。2020年起受邀担任期刊Hum Brain Mapp副主编。
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完