eClinicalMedicine︱荟萃分析：重复经颅磁刺激对帕金森病的疗效

撰文︱张文杰，王青

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种在中老年人中很常见的神经退行性疾病。这种病是由于在黑质（substantia nigra）致密部多巴胺能神经元的选择性和进行性丧失所导致的。PD的运动症状包括运动迟缓、震颤、张力亢进和步态障碍；其非运动症状表现为认知障碍，抑郁、冷漠等情绪问题，视觉功能障碍，甚至心血管自主神经功能障碍[1-6]。

虽然针对PD目前有不少药物治疗手段，如多巴胺治疗[1, 7]。但是，这些药物治疗有时并不能达到预期的效果，甚至可能会引起运动并发症，例如左旋多巴引起的运动障碍（levodopa-induced dyskinesias，LIDs），这些问题在PD长期药物治疗时更容易出现[8, 9]。因此，有必要探索其他替代和有前途的PD治疗方法，比如非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）[10]。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为其中一种NIBS，具有神经调节作用[10]。rTMS刺激使用线圈产生磁场，这种磁场可以穿过头皮和颅骨，并根据磁场的频率来改变大脑皮层的兴奋性。高频rTMS能诱发皮层兴奋，而低频rTMS对皮层兴奋性有抑制作用。而更长的rTMS刺激持续时间可能会导致更长的效果持续时间。此外，rTMS刺激有多个刺激部位，如初级运动皮层（primary motor cortex，M1）、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、运动辅助区（supplementary motor area，SMA）、以及在某些情况下小脑也可以作为刺激部位[11, 12]。

2022年7月29日，南方医科大学珠江医院神经内科的王青教授团队在eClinicalMedicine（Part of The Lancet Discovery Science）（IF = 17.03）上发表了题为“Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials”的最新荟萃分析文章，张文杰（Wenjie Zhang）、邓滨（Bin Deng）、谢芬（Fen Xie）、周航（Hang Zhou）为论文共同第一作者，王青教授为论文通讯作者。本文系统地总结了重复经颅磁刺激对PD的疗效，对重复经颅磁刺激在PD人的运动与非运动功能改善上进行了详细列表陈述，并综述了相关治疗进展，为重复经颅磁刺激作为PD的辅助治疗上提供了新的思路。（拓展阅读：王青课题组最新进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：BRAIN 综述︱肠道菌群在帕金森病中的作用：机制研究和治疗选择；Neurobiol Dis 综述︱脑小血管疾病中神经血管单元对微循环和认知功能的调节作用）

一、重复经颅磁刺激与PD的既往研究

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未





来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

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重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性脑刺激，对调节PD的运动和非运动症状有着积极的作用。尽管不少综述和荟萃分析表明rTMS干预可有效治疗PD的运动症状和抑郁症[13-19]，但专门使用随机对照试验来进行分析的综述和荟萃分析的数量目前来说则并不够多。此外，在多数使用rTMS改善PD症状的临床试验中，样本量并不算多，而且这些临床试验的参数过于复杂和多变。因此，作者在此次研究中，选择从随机对照试验中提取数据，通过评估多个量表来分析rTMS干预对运动和非运动功能的疗效。针对非运动方面，作者主要评估rTMS在认知改善和抗抑郁方面的功效。

二、rTMS对于PD运动症状的改善

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未





来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

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PD的运动症状评估通常采用统一帕金森氏症评定量表（Unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）或国际帕金森和运动障碍协会-统一帕金森病评定量表（The Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）进行评估。作者在研究中主要采用这两个量表的第三部分：UPDRS-III和MDS-UPDRS-III，来分析rTMS刺激对PD运动症状的改善。在本次研究中发现rTMS对于UPDRS-III和MDS-UPDRS-III量表分数的改变是有意义的，即可认为rTMS能改善PD的运动症状。此外对纳入研究的参数，以及其他综述等研究[13-15]进行分析后，作者认为高频rTMS刺激M1区域是一种较为有效的刺激模式（图1）。

图1 rTMS组与对照组之间运动量表评分差异的森林图

（图源：Zhang WJ, et al., eClinicalMedicine, 2022）

（一）、运动量表的改善与生活质量的提升是否相关

在所纳入的研究中，rTMS刺激对于UPDRS-III量表的改变是否与39项帕金森病调查表（The Parkinson's Disease Questionnaire，PDQ-39）有关联是存在疑问的，即UPDRS-III分数的改善可能不一定能转化成对生活质量的提高。但2019年的一次会议中指出MDS-UPDRS-III分数与PDQ-39是有关联的[20]。因此，尽管目前普遍认为rTMS能改善PD的运动症状，但未来也需要在相关研究中讨论相关改善是否能转化成对生活质量的提高。

（二）、rTMS对于PD冻结步态是否有改善

步态冻结（freezing of gait，FOG）是PD的一种常见运动症状。关于rTMS是否能改善步态冻结，目前有研究表明高频rTMS刺激SMA区域可能有助于改善相关症状[21, 22]，也有另外的研究指出M1区域可能也是一个潜在刺激位点[23]，同时也有研究指出rTMS可能对步态冻结没有明显的改善作用[24]。因此未来的研究可对rTMS是否有助于改善FOG进行讨论。

（三）、rTMS对于左旋多巴引起的运动障碍是否有改善

左旋多巴引起的运动障碍（LIDs）是药物治疗PD时一种常见药物副作用。虽然作者并未对rTMS对LIDs的改善进行分析，但留意到有研究提出SMA区域和小脑区域的rTMS刺激可能对改善LIDs有帮助[25, 26]。未来的研究可以进一步讨论rTMS是否能改善LIDs，从而减少药物副作用以提高患者治疗依从性。

三、rTMS对于PD非运动症状的改善

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未





来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

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（一）、rTMS对于PD认知功能的改善

考虑到目前的研究，rTMS对PD的认知功能是否有改善尚不能得出比较确切的结论。虽然有研究表明rTMS可能对PD人的执行功能或工作记忆有积极作用[27]，但也有研究提出目前结果难以说明发现的积极作用是否是真的因为rTMS作用还是天花板效应所致[28]。此外，对认知功能的评估在不同的临床研究中使用的量表、评估方式和方向等亦有差异。未来的研究可以进一步讨论相关的问题。

（二）、rTMS对于PD抑郁症状的改善

既往的综述等研究表明rTMS对于PD的抑郁症状改善是有积极作用的[16-19]，甚至这种抗抑郁作用和临床上使用的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors）相似[29]。而根据研究，DLPFC区域是一个较为有前途的刺激位置[16, 30]。未来的研究可以在此基础上进一步讨论适合的位置（单侧/双侧）和频率等参数（图2）。

图2 rTMS组与对照组之间抑郁量表评分差异的森林图

（图源：Zhang WJ, et al., eClinicalMedicine, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，通过对重复经颅磁刺激（rTMS）对帕金森病（PD）运动和非运动症状改善的分析，增加了我们对rTMS对PD相关症状所起治疗作用的认识。在未来进行相关临床试验时，在使用相关量表之余，亦可结合影像学工具和血液及脑脊液特异性生物标记物来进一步评估rTMS对于PD的效果。此外，探讨rTMS更有效的参数甚至探索新的TMS模式、以及探索其他能提高rTMS疗效的辅助药物和手段等也尤为重要。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101589

通讯作者：王青

（图源：南方医科大学珠江医院王青实验室）

通讯作者介绍：王青，南方医科大学珠江医院神经内科主任、Frontiers in Aging Neuroscience（5.7）副主编，Journal of Clinical Medicine（4.96）客座主编，Aging and Disease（9.97）、Experimental Neurology（5.6）、Frontiers in Cellular Neuroscience（6.1）杂志编委承担了973, 重大研发计划子课题,国家自然科学基金（5个面上）等40余项发表80余篇SCI论著，以最后通讯发表 8篇 >10分（EclinicalMedicine（The Lancet Discovery Science）（IF:17）、Brain（15.3）、Progress in Neurobiology（10.8）、BioMedicine（11.2）、Brief Bioinform（13.99）、Move Disord（10.8）、40余篇 > 5分，他引用2800+次，H-index 28。

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完