Nat Commun︱周艺课题组发现内侧视前区感知环境温度后介导摄食行为的拮抗性调控
撰文︱周艺，熊鹰，钱绍文
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
摄食作为一种动物本能行为，在长期进化中表现出高度的温度适应性，是动物摄食行为的环境适应性调整策略，能够显著提高动物环境适应能力。低温环境下，更高的能量需求驱使动物摄取更多的食物，从而增强御寒能力；而高温环境下，较低的能量需求与较高的散热负荷则抑制摄食行为，从而降低能量摄入[1]。摄食行为的温度依赖性，其本质是机体依据环境热负荷对摄食行为进行适应性调整，维持能量摄入与消耗的动态平衡。从禽类、啮齿类到灵长类等动物的摄食行为上看，摄食行为的温度依赖性在温血动物上具有普遍意义[2-6]。然而其潜在神经机制目前并不完全清楚。
2022年7月22日，陆军军医大学周艺课题组在《自然通讯》（Nature Communications）上在线发表题为“A temperature-regulated circuit for feeding behavior”的研究论文，提出内侧视前区两类神经元亚群感知环境温度后介导摄食行为的拮抗性调控的神经机制。钱绍文博士为论文第一作者，周艺教授、熊鹰教授与钱绍文博士为论文联合通讯作者。论文提出经典的温度敏感性核团内侧视前区，在感知环境温度变化同时具有适应性调控能量摄入的新见解。
在此项研究中，作者发现，在臂旁核、视前区内侧核、外侧核以及正中核等多个经典的温度敏感性核团中，内侧视前区（medial preoptic area，MPOA），尤其是在前部腹侧室周区（apMPOA）大量表达与饥饿状态相关的C-Fos。进一步通过钙信号记录以及神经元共染等实验，发现apMPOA部位谷氨酸能神经元对于小鼠摄食状态的变化具有明显响应（图1）。同时作者在vGluT2-cre与GAD2-cre小鼠上，采用光遗传技术，对apMPOA部位vGluT2+神经元与GAD2+神经元进行光激活，发现vGluT2-cre小鼠会表现出明显的体温自主调控与行为调控，同时摄食行为发生明显改变，而GAD2-cre小鼠无明显行为改变。
图1 apMPOA部位谷氨酸能神经元对摄食状态具有响应特性
（图源 Qian S, et al., Nat Commun, 2022）
进一步地，作者采用顺行示踪技术，发现apMPOA部位谷氨酸能神经元对下游下丘脑外侧核（lateral hypothalamus，LH）、下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）、弓状核（arcuate nucleus，ARC）、下丘脑背内侧核（dorsomedial hypothalamic nucleus，DMH）等多个摄食相关中枢具有致密的神经投射，作者推测这些投射可能是apMPOA参与摄食调控的神经基础。在不同环境温度下，对apMPOA轴突终末进行光刺激，作者发现在三种温度条件下，光激活PVH部位可特异性引起小鼠摄食量显著降低，而光激活ARC部位可特异性引起小鼠摄食量显著升高（图2）。而采用细胞诱导凋亡与化学抑制apMPOA→PVH与apMPOA→ARC通路可以引起小鼠反方向的摄食量变化，尤其诱导凋亡或化学抑制apMPOA→PVH通路后可引起摄食行为的温度依赖性的衰减。
图2 apMPOA部位神经元对LH、PVH、ARC等多个摄食相关中枢具有致密神经投射。在不同环境温度下，对apMPOA轴突终末进行光刺激下，小鼠摄食行为变化
（图源 Qian S, et al., Nat Commun, 2022）
在证实了apMPOA→PVH/ARC通路具有调控摄食行为的基础上，作者进一步采用钙信号记录技术发现apMPOA→PVH与apMPOA→ARC具有完全不同的温度响应特性。其中apMPOA→PVH对环境热信号具有明显响应，而apMPOA→ARC对环境冷信号具有明显响应。同时这两条通路仅对环境性的温度改变表现出较大的钙信号变化，而对局部的温度刺激无明显响应（或响应较弱）。这两条通路温度响应差异性可能是其产生摄食特异性调控的生物学机制（图3）。
图3 apMPOA→PVH/ARC通路在局部和环境性温度暴露下，钙信号活动
（图源 Qian S, et al., Nat Commun, 2022）
上述功能学调控与记录技术表明apMPOA部位这两类神经元集群可能具有环路功能与结构特异性。为此，作者进一步利用逆行狂犬示踪技术对apMPOA→PVH/ARC环路的上游神经核团进行示踪，发现apMPOA→PVH特异性接受外侧臂旁核背侧亚核（LPBd），而apMPOA→ARC特异性接受外侧臂旁核外侧亚核（LPBe）（图4）。而LPBd与LPBe在前人研究中被证实是重要的热信号与冷信号中继核团[7,8]。
图4 基于狂犬病毒的apMPOA→PVH/ARC环路逆行示踪
（图源 Qian S, et al.,Nat Commun, 2022）
分子生物学水平上，作者利用RNA转录组学技术，对apMPOA部位这两类神经元进行RNA测序分析，并在455个差异基因以及其他摄食相关基因中，筛选出Htr1f、Irak4、Aplnr、Itgb5、Eno1、Crhr2、Drd3、GalR1、Cartpt、Npy1r与Npy5r等候选基因，并进行药物学与形态学验证，发现apMPOA→ARC环路的投射胞体以GalR1为标志物，而apMPOA→ARC环路的投射胞体主要以Aplnr为标志物（图5）。
图5 apMPOA→PVH/ARC投射胞体上GalR1与Aplnr的表达情况
（图源 Qian S, et al., Nat Commun, 2022）
综上所述，该研究结合光遗传、钙信号记录、RNA测序等技术揭示了内侧视前区（apMPOA）在环境温度负荷与能量摄入的平衡调控中具有重要意义。apMPOA部位表达Aplnr与GalR1的神经元集群在接受来自LPB不同亚核的的突触输入后，在面对环境温度改变后，适应性调整摄食行为，以维持机体能量平衡。同时，该研究也启示人们进一步去思考中枢系统是如何调控外周环境与内环境的平衡，例如在外周环境的动态变化中，下丘脑是如何根据温度高低以及暴露时间来精准调控摄食行为，仍然有待进一步的研究。此外，ARC与PVH部位特异性参与温度依赖的摄食行为调控的神经机制也有待进一步研究。通过对这种温度依赖性摄食行为的生理机制的深入理解也为我们解读POA病理性改变以及炎性发热病人摄食行为障碍的机制等问题提供新的切入点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31917-w
周艺（左），熊鹰（中），钱绍文（右）
（照片提供自：陆军军医大学周艺/熊鹰/钱绍文团队）
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完