Brain Stimul︱新靶点！石静萍课题组揭示小脑经颅磁刺激作用在阿尔茨海默病中的重要作用及其机制
撰文︱姚群，石静萍
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以进行性认知功能障碍和行为损害为主要表现的神经退行性疾病，也是最常见的痴呆类型，在我国AD已超过千万病患，业已成为严重的公共卫生问题[1]，鉴于目前AD缺乏有效的药物治疗手段[2]，迫切需要安全、有效的替代性早期干预措施。
近日，南京医科大学附属脑科医院石静萍教授团队在Brain Stimulation上发表了题为“Effect of cerebellum stimulation on cognitive recovery in patients with Alzheimer disease: a randomized clinical trial”的研究论文。姚群、汤凡宇为共同第一作者，石静萍教授为通讯作者。该研究表明阿尔茨海默病患者接受小脑重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗4周后，在总体认知功能、记忆、注意、语言、视空间和执行功能方面均有显著性改善。据此，作者认为针对AD患者认知的调控，小脑可能是被忽视的、重要的rTMS干预靶区。
近年，随着神经可塑性理论的兴起，经颅磁刺激作为一种无创的神经调控技术在早期AD干预中受到关注。 rTMS具有脉冲频率的可调节性及定位精度较高的优点，通过对特定脑区实施刺激，改变皮层的兴奋性和可塑性，实现对认知功能的调控[3]。rTMS已成为AD有前景的补充治疗方法。然而针对认知障碍的治疗，大脑现有的单一靶区rTMS干预效率不高，有效证据不足，临床应用受到限制。
刺激靶点和刺激模式的选择对刺激效果有着至关重要的影响。通常根据目标功能及认知加工的脑环路机制来选择靶点。近年，小脑参与学习与记忆的研究已成为认知神经科学领域近期的热点之一。小脑不仅参与协调身体运动，也通过大脑-小脑环路参与工作记忆、认知控制、奖赏期望等认知活动的调控过程[4]。课题组之前研究发现小脑后叶对大脑网络的全局效率和局部效率及认知相关脑区发挥着重要的整合和调节作用[5]。此外，脑电研究发现，不同的脑波振荡频率参与不同的脑任务活动，θ振荡波是记忆和注意功能加工过程的标志[6]。因此，该课题组探索了小脑crus II区rTMS干预对早期AD患者认知水平改善的影响。
研究者选取符合2018年美国国家衰老研究所以及阿尔茨海默病学会（NIA-AA）诊断标准的轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）及轻度AD（MMSE>16分）患者。患者被随机分为rTMS刺激组、假刺激组。治疗部位选取双侧小脑crus II区，频率5Hz，运动阈值90%，连续进行4周的治疗（每周连续5天，停2天）。受试者接受基线（T0）、干预后立即（T4）、干预后2月（T12）临床认知量表评估和功能磁共振检查，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和认知功能成套测验，进行治疗前后评定。
这项随机、双盲、假刺激对照的rTMS临床试验，在MCI和轻度AD患者中显示出良好的安全性、极高的依从性和显著疗效。作者通过功能磁共振连接分析表明该靶区的干预可明显增加小脑与大脑认知相关脑区间的连接。
一、小脑rTMS对认知功能的影响
图1 治疗前后（T0、T4、T12）认知功能改变
（图源：Yao Q, et al., Brain Stimul, 2022）
二、小脑rTMS对小脑-大脑网络的影响
图2 治疗前后（T0、T4）小脑-大脑网络改变
（图源：Yao Q, et al., Brain Stimul, 2022）
三、认知改善与小脑-大脑连接改变的相关性
图3 认知改变与小脑-大脑连接改变相关性
（图源：Yao Q, et al., Brain Stimul, 2022）
重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种无创、无痛、安全可靠的神经调控刺激技术，为神经系统疾病的治疗及研究提供了一种新的技术手段。纵观以往针对AD治疗的临床试验，文献报道刺激模式不同所获得的临床效果有一定差异，但荟萃分析总体而言，rTMS治疗AD的疗效是肯定的。目前临床上关于rTMS治疗AD参数没有统一标准，更优化的治疗参数还需要在今后的研究中进一步探究。
国际临床神经生理学联合会和欧洲专家共识均表明大脑单个靶区只能改变某些认知功能，对整体认知功能的调控影响仍有限，需多靶区联合干预提高rTMS改善的效果。本研究数据显示5Hz双侧小脑rTMS刺激可以改善AD患者的多个认知域水平，可推荐作为一种有前途的辅助治疗，尤其是MCI及轻度AD阶段。采用5Hz双侧小脑rTMS刺激范式，旨在优化rTMS的干预效果，为轻度AD的治疗提供新的策略。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.brs.2022.06.004
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参考文献（上下滑动阅读）
[1] Jia L, Du Y, Chu L, Zhang Z, Li F, Lyu D, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. The Lancet Public health. 2020;5(12):e661-e71.
[2] Dou KX, Tan MS, Tan CC, Cao XP, Hou XH, Guo QH, et al. Comparative safety and effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a network meta-analysis of 41 randomized controlled trials. Alzheimer's research & therapy. 2018;10(1):126.
[3] Parkin BL, Ekhtiari H, Walsh VF. Non-invasive Human Brain Stimulation in Cognitive Neuroscience: A Primer. Neuron. 2015;87(5):932-45
[4] King M, Hernandez-Castillo CR, Poldrack RA, Ivry RB, Diedrichsen J. Functional boundaries in the human cerebellum revealed by a multi-domain task battery. Nat Neurosci. 2019;22(8):1371-8.
[5] Wang D, Yao Q, Yu M, Xiao C, Fan L, Lin X, et al. Topological Disruption of Structural Brain Networks in Patients With Cognitive Impairment Following Cerebellar Infarction. Front Neurol. 2019;10:759.
[6] Hanslmayr S, Axmacher N, Inman CS. Modulating Human Memory via Entrainment of Brain Oscillations. Trends Neurosci. 2019;42(7):485-99.
本文完