STTT︱金力/邹云增/李立亮合作揭示1型大麻素受体拮抗剂减轻抗精神病药诱导的心肌焦亡及毒性

撰文︱李立亮

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

随着社会压力增大，尤其是近几年新冠病毒全球大流行，精神障碍患者逐渐增多，精神药物的使用率逐渐升高。其中，抗精神病药（antipsychotics，AP）是治疗多种精神障碍包括精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等常用的药物。据统计，近年来抗精神病药使用率升高了3.8倍，其中第二代抗精神病药（SGA）的使用率更是升高了18.1倍[1]。随着抗精神病药的大量使用，这类药物的心脏毒性及代谢毒性逐渐凸显出来，并引起科学关注[2]。据新英格兰医学杂志的一项研究结果显示，与不用药人群相比，长期服用第一代及第二代抗精神病药引起心源性猝死的概率分别升高1.99倍及2.26倍[3]。然而，虽然已有大量临床研究报道了抗精神病药心肌损伤效应，抗精神病药心脏毒性的分子机制仍有待揭示。      

2022年6月24日，复旦大学金力、邹云增和李立亮团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“CB1R-stabilized NLRP3 inflammasome drives antipsychotics cardiotoxicity”的研究论文，鉴定了1型大麻素受体（CB1R）作为抗精神病药的心肌直接膜受体，介导了多种抗精神病药引起的心肌焦亡与毒性过程。并从转化医学角度，比较了多种CB1R选择性拮抗剂在小鼠模型中的治疗安全性，提出了安全、低毒的CB1R拮抗剂作为抗精神病药毒性的联合治疗策略。

由于抗精神病药心脏毒性的基础研究较为缺乏，相关的动物模型还很少被建立。为此，研究人员首先以第二代抗精神病药奥氮平、氯氮平为代表，采用与临床治疗匹配的剂量建立了与人类等效的血浆暴露后（图1a, e），发现随着抗精神病药给药时间延长，奥氮平、氯氮平在心脏中出现了明显的蓄积（图1b, f）。抗精神病药引起的心脏毒性比代谢毒性出现更早。这些结果提示抗精神病药心脏毒性需要早期发现及干预。

图1 奥氮平、氯氮平在小鼠心脏内蓄积

（图源：Li L, et al., Signal Transd Target Ther, 2022）

考虑到心脏毒性从根本上源于心肌细胞内大量分子和细胞通路的改变[4]，因此，研究人员进而采用转录组学技术考察了慢性抗精神病药暴露下的心脏内分子与信号通路改变情况。研究人员发现慢性奥氮平暴露的小鼠心脏中，多个程序性细胞死亡通路，尤其是细胞焦亡被显著富集。依次采用多种焦亡通路抑制剂或基因敲除小鼠时，观察到抗精神病药引起的心肌损伤程度显著缓解。在人体心脏样本中，长期服用抗精神病药相关心源性猝死案例表现了明显的焦亡小泡（图2a）及NLRP3炎性体形成（图2b）。这些结果提示，心肌细胞焦亡在抗精神病药诱导的心脏毒性中具有重要功能意义。

图2 抗精神病药相关心源性猝死案例，心肌组织中出现了焦亡小泡（白色箭头）及NLRP3炎性体（白色箭头）

（图源：Li L, et al., Signal Transd Target Ther, 2022）

为了揭示外源性抗精神病药如何激活胞内细胞焦亡过程，研究人员进一步交互分析了转录组学与蛋白质组学数据，获得了9个可能调控细胞焦亡的候选信号通路，并基于细胞焦亡建立了小分子药物筛选技术，确立了内源性大麻素系统在抗精神病药致心肌焦亡中的重要作用。作为内源性大麻素系统重要组成部分，1型大麻素受体（CB1R）被本研究的组学分析技术所鉴定到。采用分子对接及表面等离子共振技术证实CB1R是多种抗精神病药的心肌直接膜受体。抗精神病药（奥氮平、氯氮平）可与内源性大麻素竞争结合CB1R并促进了CB1R转位至胞浆（图3）。机制上，CB1R主要依赖S426和S430位点转位至胞浆，胞浆定位的CB1R进而以第177-209氨基酸结构域直接与NLRP3炎性体结合，抑制了炎性体的降解过程，从而激活了心肌细胞焦亡过程。药物抑制或基因敲除CB1R后，抗精神病药心脏毒性显著改善。

图3 CB1R是多种抗精神病药在心肌中的直接膜受体，调控了NLRP3炎性体活性及心肌焦亡。

（图源：Li L, et al., Signal Transd Target Ther, 2022）

由于目前临床治疗药物约40%是基于G蛋白偶联受体（GPCR）开发的，CB1R作为GPCR的一种，其拮抗剂可能具有重要的临床转化潜能。为此，研究人员从体内、体外考察了多个CB1R拮抗剂的安全性，发现CB1R代表性拮抗剂Rimonabant具有新的毒副作用，而拮抗剂如AM 251、AM 281则不引起小鼠肝、肾、肺及代谢毒性，具有安全、低毒的效果（图4）。考虑到抗精神病药心脏毒性和代谢毒性是临床主要的毒副表现，而CB1R拮抗剂也具有改善代谢的功效，研究人员最后展望了新一代CB1R拮抗剂同时改善抗精神病药心脏毒性和代谢毒性的“一箭双雕”式双重功效。

图4 CB1R拮抗剂的安全性评估

（图源：Li L, et al., Signal Transd Target Ther, 2022）

图5 本研究机制总结图

（图源：Li L, et al., Signal Transd Target Ther, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究提供了体内、体外证据表明 NLRP3炎性体介导的细胞焦亡驱动了多种抗精神病药的心脏毒性。CB1R是抗精神病药的心肌细胞直接膜受体，调节了NLRP3炎性体稳定性及心肌焦亡（图5）。靶向CB1R/NLRP3信号通路的药物有望成为抗精神病药心脏毒性的保护剂。由于抗精神病药主要在心脏中蓄积，因此未来更需要开发基于心脏的药物浓度监测手段，这将为临床相关病人的心脏保护及相关猝死案例的死后法医学诊断提供新方向。考虑到心脏毒性和代谢毒性是抗精神病药主要的临床毒性，低毒、安全的CB1R拮抗剂，尤其是新一代CB1R拮抗剂预期将发挥保心降糖的双重功效，具有临床应用前景。最后，这项研究还存在一些有待解决的问题，比如CB1R表达遍布全身，尤其在中枢神经系统呈现较高表达，那么抗精神病药是否也同样在脑内引起神经焦亡及毒性？抗精神病药又是通过什么途径特异性引起心脏蓄积的？

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01018-7

通讯作者金力（左），通讯作者邹云增（中），第一作者兼共同通讯作者李立亮（右）

（照片提供自：金力/邹云增/李立亮合作实验室）

作者简介（上下滑动阅读）  

论文第一/共同通讯作者李立亮团队主要从事精神药物毒理及转化研究。采用病理学、细胞生物学及分子生物学等技术，致力于抗精神病药毒性机制研究、干预靶点的确证及基于毒理学的创新药物发现等工作。代表性工作发表于Signal Transd Target Ther, Sci Transl Med, Br J Pharmacol, Pharmacol Res及Schizophr Res等。本研究工作受到国家自然科学基金重点项目、面上项目、青年科学基金项目、上海市卫健委科研项目及复旦大学原创科研项目等支持。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1]  Ronsley, R. et al. A population-based study of antipsychotic prescription trends in children and adolescents in British Columbia, from 1996 to 2011. Can. J. Psychiatry58, 361-369 (2013).

[2] De Hert, M. et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 114-126 (2011).

[3]  Ray, W. A. et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N. Engl. J. Med. 360, 225-235 (2009).

[4] Kang, Y. J. Molecular and cellular mechanisms of cardiotoxicity. Environ. Health Persp. 109, 27-34 (2001).

本文完