Cell Biosci︱易立涛/朱继孝团队合作揭示IL-1R/C3aR通路调控抑郁症突触修剪的作用机制
撰文︱易立涛，朱继孝
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
抑郁症（depression）是全球范围内常见且严重的精神障碍疾病之一。目前抑郁症主要依靠药物对单胺类神经递质进行调节，但治疗效果不尽人意，有30%的抑郁症患者对药物具有耐药性[1]。这表明从其它致病因素继续探索抑郁症的发病机制、探寻药物的作用靶点，对开发新型抗抑郁药物具有重要的研究意义。
近年来，越来越多的证据表明神经免疫是与抑郁症发病过程中的关键因素之一。补体系统是机体免疫系统的重要组成部分，一方面参与机体的防御功能，另一方面则参与了免疫性疾病的组织损伤。补体C3是补体系统中含量最多、最重要的一个组分，是补体激活途径的中心环节。由于补体系统在免疫过程中的早期和广泛反应，越来越多的研究表明补体C3的异常活化参与了包括抑郁症在内精神疾病的病理生理过程[2,3]。然而，应激如何诱导补体C3表达、补体C3如何诱发抑郁症的相关机制尚不明确。
2022年6月17日，华侨大学易立涛团队联合江西中医药大学朱继孝团队在Cell & Bioscience上合作发表了题为“IL-1R/C3aR signaling regulates synaptic pruning in the prefrontal cortex of depression”的研究论文，阐述了应激诱导大脑前额皮层星形胶质细胞IL-1R信号通路的过度活化释放补体C3，补体C3激活小胶质细胞C3aR/棕榈酰循环以及趋化小胶质细胞对神经元进行过度的突触修剪。该发现从神经细胞相互作用的角度为抑郁症的发病机制研究和抗抑郁药物新作用靶点的开发提供了新的见解。华侨大学硕士研究生张曼曼为论文第一作者，易立涛副教授和朱继孝教授为共同通讯作者。
抑郁症是以显著持久的情感低落、快感缺失和绝望为主要发病特征的精神障碍，炎症被认为是诱发抑郁症的关键因素之一。研究人员首先建立脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性抑郁模型，结果发现在抑郁症状出现的早期（LPS注射后0-6h），即病态行为出现之时，大脑前额皮层补体C3及其受体C3aR的表达显著上升（图1）。这一结果表明，C3/C3aR信号在抑郁症的发病初期即被激活。
图1 LPS诱导抑郁样行为及大脑前额皮层补体C3及其受体C3aR的异常表达
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
研究人员随后采用慢性温和不可预知应激（CUMS）抑郁模型模拟人日常生活中接受的慢性低强度应激，同时给予C3aR拮抗剂SB290157阻断C3aR通路。结果发现阻断C3aR信号通路可以显著增加小鼠在糖水偏好实验中的糖水偏好，缩短小鼠在强迫游泳实验中的不动时间（图2），表明阻断C3aR通路可以有效地缓解抑郁症状。
图2. C3aR拮抗剂SB290157缓解CUMS诱导的抑郁样行为并且抑制补体C3、C3aR的表达
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
除了磷酸化/去磷酸化，细胞内信号通路也受棕榈酰化/去棕榈酰化的调节，并且棕榈酰循环与小胶质细胞增殖和神经炎症密切相关[4]。近期的一项研究表明，棕榈酰循环通过调节STAT3的核移位介导炎症的过程[5]。棕榈酰循环由DHHC7和APT2调节，其中DHHC7是一种关键且保守的棕榈酰酰基转移酶，可调节大脑中的突触传递和突触可塑性[6]。DHHC7诱导STAT3发生棕榈酰化，促进后者转移至细胞膜及磷酸化，磷酸化的STAT3能够被APT2去棕榈酰化，从而促进其入核，最终增加细胞因子表达并进一步加重炎症。作者观察到CUMS显著增加C3/C3aR的表达（图2），诱导STAT3的磷酸化，同时通过激光共聚焦检测到APT2-pSTAT3和DHHC7-STAT3在小胶质细胞内的高度共定位（图3），表明棕榈酰化循环在抑郁症中诱导了小胶质细胞STAT3的信号传导。相反，阻断C3aR信号通路后，APT2/DHHC7棕榈酰循环介导的STAT3磷酸化也受到了抑制，炎症细胞因子的表达也显著下降。
图3. 阻断C3aR通路抑制DHHC7/APT2棕榈酰循环及STAT3磷酸化
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，主要以静息和活化两种状态存在。在静息态下，小胶质细胞投射出感知其环境变化的冲动，分泌脑源性神经营养因子，有助于中枢神经系统的平衡和神经元可塑性[7]。一旦感觉到神经元损伤等变化，小胶质细胞将进入活化态，分泌促炎性细胞因子和活性氧化物质，吞噬能力增强；如果小胶质细胞长期处于活化态，将会对大脑细胞损伤产生快速和不正常的过度反应[8]。在大脑中，补体系统参与了对小胶质细胞突触修剪的调节：补体标记在突触上，趋化小胶质细胞前往，通过结合小胶质细胞上的补体受体，诱导小胶质细胞对被标记细胞组分的吞噬[9]。在文章中，研究人员进一步检测了补体C3/C3aR对突触修剪的调节作用，发现CUMS抑郁小鼠大脑前额皮层补体C3大量的结合在神经元突触蛋白上（图4）；通过对小胶质细胞的三维重建，发现C3趋化并活化小胶质细胞，使之转变为阿米巴状，大量吞噬突触蛋白，抑制突触棘的生长（图5）。而在阻断C3aR信号通路后，补体C3对神经元突触的标记减少，突触修剪也相应减少。表明这些结果说明在抑郁症发病过程中，补体C3通过诱导小胶质细胞的活化，加重小胶质细胞的突触修剪作用，从而损伤神经元的功能。
图4. 阻断C3aR通路减少补体C3对神经元突触的标记
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
图5. 阻断C3aR通路抑制小胶质细胞对神经元的突触修剪
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
补体C3的表达受到细胞因子等分子的调节。在大脑中，补体C3主要由星形胶质细胞表达，细胞因子IL-1β的受体IL-1R主要位于星形胶质细胞的细胞膜上。在文章中，研究人员进一步在抑郁模型探讨了IL-1R是否可以调节补体C3的表达。研究结果发现IL-1R拮抗剂Anakinra抑制了CUMS诱导的星形胶质细胞IL-1R/NF-κB/C3信号通路，缓解了小鼠的抑郁样行为（图6）。表明阻断IL-1R通路可以缓解C3的过度释放，产生抗抑郁作用。
图6. 阻断IL-1R通路抑制星形胶质细胞C3的表达及缓解小鼠抑郁样行为
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
图7. 星形胶质细胞IL-1R/NF-κB/C3和小胶质细胞C3aR/APT2/DHHC7棕榈酰通路的活化参与了抑郁症的发病过程
（图源：Zhang et al., Cell Biosci, 2022）
综上所述，该研究采用了LPS诱导的急性抑郁模型和CUMS诱导的慢性抑郁模型，通过行为学、qPCR、Western blot、高尔基染色、荧光免疫和小胶质细胞三维重建技术发现了应激激活星形胶质细胞IL-1R/NF-κB/C3信号通路，释放大量的补体C3，补体C3通过趋化及活化小胶质细胞C3aR/APT2/DHHC7/STAT3信号通路诱导突触修剪和炎症因子的进一步表达（图7），这种星形胶质细胞-小胶质细胞-神经元相互作用的异常参与了抑郁症的发病。
当然，这项研究还存在一些有待解决的问题，比如，补体C3参与所有补体通路的活化，阻断补体C3通路是否会影响下游补体分子的产生，是否会影响免疫系统的正常功能，课题组后续将开展持续研究。
总之，该研究首次发现抑郁症中星形胶质细胞/小胶质细胞之间的IL-1R/C3aR通路调控神经元的突触修剪，提出了拮抗IL-1R/C3aR有可能是缓解神经元损伤，治疗抑郁症的潜在策略，研究将为抗抑郁药新靶点的探究提供了进一步的见解。
原文链接：https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-022-00832-4
研究获得了福建省教育厅和厦门市卫健委的福建省卫生教育联合攻关项目（2019-WJ-38）、国家自然科学基金委（82060757）和江西中医药大学校级科技创新团队发展计划（CXTD22002）的资助。
第一作者，张曼曼（左）；通讯作者，易立涛（中）；共同通讯作者（朱继孝）
（照片提供自：华侨大学的易立涛课题组；江西中医药大学朱继孝课题组）
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参考文献（上下滑动阅读）
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