Nature︱新靶点！冯国平团队揭示靶向丘脑回路拯救帕金森病小鼠运动和情绪缺陷

撰文︱张   颖

责编︱王思珍

编辑︱杨甜甜

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，有数据显示，中国的PD人数量或超300万。传统上认为PD是一种运动系统疾病，最明显的为运动功能减退，颤抖，肢体僵硬[1]。但现在认为，PD其实是一种具有多种临床特征的复杂疾病，除了运动症状外，其临床症状还包括神经精神性及其他非运动表现，例如情绪紊乱，睡眠紊乱等等[2]。药物治疗（L-多巴）和脑深部电刺激是目前的PD治疗的主要手段，可以有效地改善肢体震颤等运动症状，但是对于非运动症状，例如情绪紊乱收效甚微[3-4]。因此，对于PD中运动以及非运动症状机制的研究可以为PD的治疗提供新思路以及新靶点。

2022年6月8日，麻省理工学院冯国平教授团队在Nature上发表了题为“Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice”的研究论文 ，通过对丘脑环路的研究，首次揭示了PD中运动以及非运动症状的治病机制，发现了新的可以用于PD治疗的药物靶点。张颖博士和Dheeraj Roy博士是该论文的共同第一作者，冯国平教授、张颖博士、Dheeraj Roy博士为共同通讯作者。（拓展阅读：冯国平课题组最新研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：PNAS︱冯国平实验室揭示前端丘脑环路在工作记忆中的重要作用）

丘脑束旁核（parafascicular thalamus，PF）是丘脑板内核群的重要组成部分，因为与运动基底核团的密切联系，一般被认为是一个运动相关的丘脑核团[5,6]。在PD患者的脑部也可以检测到PF神经元大量特异性的衰退[7]。因为缺乏特异有效的操作手段，PF在以往的研究中长期被忽略，其行为学功能，特别是其在PD中的致病机制，并不明确。

通过新颖的环路操控技术以及在体钙成像的方法，研究人员首先研究了野生型小鼠中PF环路及其功能，第一次发现了PF中存在三种不同的神经元亚群：一类PF神经元投射到背侧纹状体CPu （caudate putamen）调节运动功能；一类PF神经元投射到丘脑下核STN（subthalamic nucleus）调控运动学习功能；还有一类PF神经元可以投射到腹侧纹状体NAc（nucleus accumbens）参与抑郁样行为的产生（图1）。有意思的是，进一步对PFàSTN 环路的研究，科学家发现在STN中发现了一群兴奋性投射的PV神经元，而就是这群神经元参与了运动学习的功能。

图1 PF中三种不同的神经投射（神经元亚群）

（图源：Zhang Y., et al., Nature, 2022 ）

运动功能减退，运动学习能力的降低，以及抑郁样行为都是PD的症状，那么，这些不同的PF神经元亚群及其环路是否参与了PD的致病呢？通过对PD小鼠模型的研究，科学家发现三种不同的PF环路均存在不同程度的异常：PFàCPu 环路在PD小鼠中突触连接增强；PFàSTN 环路在PD小鼠中突触可塑性降低；PFàNAc 环路在PD小鼠中突触连接减弱。

那么，如果特异性地调控PD模型小鼠中不同的PF环路，能不能有效改善PD的症状呢？研究人员发现，用药理学遗传的方法特异性抑制投射到CPu的PF神经元，可以长期改善小鼠的运动功能。用光遗传的方法增强PFàNAc 环路的突触可塑性可以有效改善PD小鼠的运动学习功能。通过在NAc投射的PF神经元中表达一种新型的光敏感蛋白SOUL，研究者可以用非损伤的方法改善PD小鼠的抑郁样行为（图2）。

图2 靶向PF神经挽救PD运动缺陷和抑郁样行为

（图源：Zhang Y., et al., Nature, 2022 ）

通过光遗传以及药理学遗传的方法，研究者可以有效改善PD模型小鼠的运动以及非运动症状。接下来，研究人员就想知道，能不能在不同的PF环路中找到各自的药物学分子靶点，从而起到治疗的作用的呢？通过一系列研究，他们发现，不同的乙酰胆碱受体（nAChRs）可以表达在不同的PF环路中，使用其特异性的激动剂或者拮抗剂可以有效改善PD小鼠的运动功能，运动学习功能，以及抑郁样行为（图3）。值得一提的是，通过对猕猴的研究，研究人员证实，这些nAChRs也在灵长类动物的PF环路中特异性表达。

图3 靶向PF环路的nAChRs可拯救PD表型

（图源：Zhang Y., et al., Nature, 2022 ）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究通过对单一丘脑核团的调控同时改善了帕金森病（PD）的运动以及非运动症状，同时揭示了相应的分子靶点，为PD的治疗提供新思路以及新方向。通过PD的小鼠模型，研究者发现了新的可以用于PD治疗的靶点，同时指出这些靶点在灵长类动物中表达，那么能否通过调控受体从而改善PD的灵长类模型中的行为学症状有待研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x 

冯国平（左），张颖（中），Dheeraj S. Roy（右）

（照片提供自：冯国平实验室）

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参考文献（上下滑动阅读）  

1.Albin, R. L., Young, A. B. & Penney, J. B. The functional anatomy of basal ganglia disorders.Trends Neurosci. 12, 366–375 (1989).

2.Poewe, W. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 15, 14–20(2008).

3.The Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease.N. Engl. J. Med. 351, 2498–2508 (2004).

4.Hamani, C., Saint-Cyr, J. A., Fraser, J., Kaplitt, M. & Lozano, A. M. The subthalamic nucleus in the context of movement disorders. Brain 127, 4–20 (2004).

5.Smith, Y., Raju, D. V., Pare, J. F. & Sidibe, M. The thalamostriatal sytem: a highly specific network of the basal ganglia circuitry. Trends Neurosci. 27, 520–527 (2004).

6.Diaz-Hernandez, E. et al. The thalamostriatal projections contribute to the initiation andexecution of a sequence of movements. Neuron 100, 739–752 (2018).

7.Jouve, L., Salin, P., Melon, C. & Kerkerian-Le Goff, L. Deep brain stimulation of the center median-parafascicular complex of the thalamus has efficient anti-parkinsonian actionassociated with widespread cellular responses in the basal ganglia network in a rat model of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 30, 9919–9928 (2010).

本文完