Frontiers Aging Neurosci︱褪黑素治疗帕金森病睡眠障碍

撰文︱闫俊强

责编︱王思珍，陆一

编辑︱杨甜甜 

帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，以运动和非运动症状为特征。睡眠障碍是帕金森病患者常见的非运动症状。高达88%至98%的帕金森病患者患有睡眠障碍，如失眠、白天嗜睡伴睡眠发作和快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD），严重影响PD患者的生活质量。

PD患者褪黑素分泌的昼夜节律昼夜节律紊乱，这可能是PD患者白天过度嗜睡的基础[1]。褪黑素（Melatonin）是一种神经激素，夜间由松果体合成和分泌[2]，可调节多种生物功能的昼夜节律，包括睡眠/觉醒节律[3,4]。褪黑素不仅对患有呼吸系统疾病、代谢紊乱和原发性睡眠障碍的成年人的睡眠质量有积极影响，在新发表的的随机对照试验中，显示褪黑素对PD-RBD无效。因此，评价褪黑素在帕金森病患者睡眠障碍中的疗效和安全性至关重要。

近期，河南科技大学第一附属医院闫俊强团队在Frontiers in Aging Neuroscience上发表了题为“Melatonin Treatment for Sleep Disorders in Parkinson's Disease”的文章，马红霞为第一作者，闫俊强教授为通讯作者。文章阐述了褪黑素可以显著改善PD患者的主观和客观睡眠质量，并且具有良好的安全性和耐受性，褪黑素可以被认为是PD患者失眠的有效治疗方法。

褪黑素治疗帕金森病患者失眠的疗效

失眠是PD患者最常见的睡眠障碍之一。研究者使用PSQI量表来评估PD患者的主观睡眠质量。该量表是一份自评问卷，用于在一个月的时间间隔内评估睡眠质量和睡眠障碍。许多研究表明褪黑素可以改善PD患者的主观睡眠质量，既往的Meta分析结果也表明褪黑素可以改善神经退行性疾病患者的主观睡眠质量。作者通过研究认为褪黑素治疗可以显著改善PD患者的主观睡眠质量（图1）。研究者的文章是第一个评估褪黑素对PD患者主观睡眠质量和客观睡眠质量影响的研究。但是为了避免随机误差导致的假阳性结果，作者同时使用TSA软件进行了试验序贯分析，结果显示褪黑素可以有效改善PD患者的PSQI量表评分（图2）。

图1 褪黑素治疗对帕金森病患者主观睡眠质量的影响

（图源：Ma HX, et al., Frontiers in Aging Neuroscience, 2022）

图2 褪黑素对帕金森病患者主观睡眠质量影响的试验序贯分析

（图源：Ma HX, et al., Frontiers in Aging Neuroscience, 2022）

多导睡眠描记（polysomnography，PSG） 是一种客观的睡眠监测指标。研究者使用PSG客观地评估PD患者的睡眠。但是有研究表明PSG并不适用于成年失眠症患者的常规评估，当怀疑存在共病睡眠障碍时，PSG可能是必要的监测指标。因此，只有少数研究者使用PSG监测PD患者的客观睡眠。在我们前期的文章中观察到褪黑素治疗对PSG的总睡眠时间/卧床时间（total sleep time/time in bed，TST/TIB）和睡眠潜伏期（sleep latency，SL）有显著影响；另一项研究中褪黑素治疗对PD患者的总睡眠时间（TST）有改善的趋势。

褪黑素治疗帕金森病患者白天过度嗜睡的疗效

白天过度嗜睡是PD患者最常见的非运动症状之一。ESS量表是一种被广泛使用的工具，是一种被用来评估患者白天嗜睡程度的量表，它已被证实是一种衡量嗜睡的有效指标。在作者的研究中，研究人员发现与对照组相比，无论褪黑素的剂量和治疗持续时间如何，PD患者使用褪黑素治疗后的ESS量表评分并没有改善。而在Dowling等人的研究中[5]，研究结果显示与安慰剂组和50 mg褪黑素治疗组相比，5 mg褪黑素治疗组的日间嗜睡和睡眠量在每周测量的一般睡眠障碍量表（GSDS）的日间嗜睡子量表得分中得到显著改善。研究者认为GSDS量表和ESS量表评估了不同阶段的嗜睡程度，并且测量了嗜睡的不同方面，这可能解释了这两个量表评分结果不同的原因。褪黑素治疗虽然没有改善PD患者通过ESS量表评估的白天过度嗜睡，但是作者观察到，PD患者在使用5毫克褪黑素治疗后改善了GSDS日间嗜睡子量表的得分。因此，将来需要更多的研究使用不同的量表去评估褪黑素治疗对PD患者日间嗜睡的影响。

褪黑素治疗PD-RBD的疗效

褪黑素比氯硝西泮更安全，并且没有药物依赖性的报告，副作用较少且较轻。因此，褪黑素被认为是老年患者和神经退行性疾病患者RBD的首选治疗方法。然而，研究褪黑素治疗对PD-RBD疗效的文章却很少。在一项由两部分组成的双盲安慰剂对照试验中，研究结果显示褪黑素治疗对RBD患者有效。然而在Gilat等人的一项研究中[6]，结果表明，与安慰剂组相比，褪黑素治疗并没有显著改善RBD的临床症状。与此同时，在另一项随机对照研究中，作者观察到了相同的研究结果。根据目前现有的证据，作者无法证实褪黑素治疗对PD-RBD是有效。因此，仍然需要大型的、多中心的随机对照试验来评估褪黑素治疗对PD-RBD的影响。

褪黑素治疗可以有效改善PD患者的主观和客观睡眠质量，但是外源性褪黑素治疗对PD患者的RBD症状及通过ESS量表评估的白天过度嗜睡症状效果欠佳，作者进一步汇总了RCT研究的各项数据，并对数据进行了定性的描述（表1）

表1 褪黑素治疗对帕金森病患者睡眠障碍的疗效

（表源：Ma HX, et al., Frontiers in Aging Neuroscience, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

闫俊强研究团队通过系统地评价褪黑素治疗对帕金森病（PD）患者睡眠障碍的影响，结果表明（1）褪黑素（Melatonin）可以显著改善PD患者的主观睡眠质量和客观睡眠质量，并且具有良好的安全性和耐受性，褪黑素可以被认为是治疗PD患者失眠的有效方法。（2）本研究为临床医生选择治疗PD患者睡眠障碍的药物提供了证据，并为专家制定指南提供了依据。目前的研究结果显示褪黑素治疗不能显著改善PD-RBD症状和根据ESS量表评估的白天过度嗜睡，因此，将来仍需进行更大规模、多中心的随机对照试验，以评估褪黑素对PD患者睡眠障碍的疗效。

总之，该研究表明褪黑素可以显著改善PD患者的主观睡眠质量和客观睡眠质量，并且具有良好的安全性和耐受性，褪黑素可以被认为是治疗PD患者失眠的有效方法。

原文链接：https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.784314

通讯作者闫俊强（左），第一作者马红霞（右）。

（照片提供自：闫俊强实验室）

闫俊强，教授，硕士研究生导师。河南省卫健委神经分子生物学医学重点实验室主任，河南科技大学第一附属医院神经内科副主任。主持参与国家自然科学基金3项、省部级项目5项，在Prog Neurobiol、Cell Death Discov和Front Aging Neurosci等杂志发表SCI文章30余篇。

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参考文献（上下滑动阅读）  

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2.Palagini, L., Manni, R., Aguglia, E., Amore, M., Brugnoli, R., Bioulac, S., et al. (2021). International expert opinions and recommendations on the use of melatonin in the treatment of insomnia and circadian sleep disturbances in adult neuropsychiatric disorders. Front. Psychiatry 12, 688890. doi: 10.3389/fpsyt.2021.688890.

3.McCall, W. V., Benca, R. M., Rosenquist, P. B., Riley, M. A., McCloud, L., Newman, J. C., et al. (2017). Hypnotic medications and suicide: risk, mechanisms, mitigation, and the FDA. Am. J. Psychiatry 174, 18–25. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.16030336.

4.Geoffroy, P. A., Micoulaud Franchi, J. A., Lopez, R., and Schroder, C. M. (2019). The use of melatonin in adult psychiatric disorders: expert recommendations by the French institute of medical research on sleep (SFRMS). Encephale 45, 413–423. doi: 10.1016/j.encep.2019.04.068.

5.Dowling,G.A.,Mastick,J.,Colling,E.,Carter,J.H.,Singer,C.M.,andAminoff,M. J. (2005). Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s disease. Sleep Med. 6, 459–466. doi: 10.1016/j.sleep.2005.04.004.

6.Gilat,M.,CoeytauxJackson,A.,Marshall,N.S.,Hammond,D.,Mullins,A.E.,Hall, J. M., et al. (2020). Melatonin for rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson’s disease: a randomised controlled trial. Mov. Disord. 35, 344–349. doi: 10.1002/mds.2788

本文完