Cereb Cortex︱首发未用药精神分裂症患者灰质体积改变的遗传机制
撰文︱许晓淘，朱佳佳
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
精神分裂症（schizophrenia）是一种使人衰弱的精神疾病，其特征是幻觉、妄想、错乱、无意志力、认知衰退和冷漠等，影响高达1%的人，具有相当大的社会负担。一项双胞胎研究确定了遗传对精神分裂症病因学的贡献，估计遗传率高达80%[1]。由于精神分裂症具有很强的遗传易感性，人们一直致力于利用全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）来识别精神分裂症的风险遗传位点。尽管精神病学基因组学联盟精神分裂症工作组利用GWAS确定了108个精神分裂症的风险位点[2]，但是与精神分裂症相关的风险基因大部分仍未被发现，因为只有小部分表型变异可以用GWAS识别的位点来解释。值得注意的是，脑结构损伤是精神分裂症的典型特征。然而，这种疾病表型的遗传机制有待进一步揭示。
近期，安徽医科大学神经影像团队在Cerebral Cortex上发表了题为“Genetic mechanisms underlying gray matter volume changes in patients with drug-naive first-episode schizophrenia”的研究论文。该校硕士研究生许晓淘和李前为论文的共同第一作者，通讯作者为余永强教授和朱佳佳副教授。研究发现首发未用药精神分裂症患者（patients with drug-naive first-episode schizophrenia，DFSZ）在右侧颞上回、右侧岛叶和左侧颞下回表现出显著一致的灰质体积（gray matter volume, GMV）降低。转录组-神经影像关联分析发现1201个基因表达水平与DFSZ的GMV改变相关。此外，这些基因表现出广泛的功能特征，表明DFSZ的GMV改变并不是由单一功能的基因调控，而是由具有不同功能的基因相互作用的结果。这些发现可能为精神分裂症脑形态学表型异常的分子基础提供重要的知识。
精神分裂症是一种较为复杂且具有较强遗传易感性的精神疾病。尽管精神病学基因组学联盟精神分裂症工作组已经确定了108个精神分裂症的风险位点，但是与精神分裂症相关的风险基因大部分仍未被发现。值得注意的是，脑结构损伤是精神分裂症的典型特征。然而，这种疾病表型的遗传机制还远未被了解。
转录组-神经影像关联分析可以将微观尺度的分子功能如Allen人脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）与宏观水平的大脑结构如神经影像表型结合起来，探索神经影像表型的遗传机制[3-7]。尽管有以前的研究对慢性服用抗精神病药物的精神分裂症患者进行了转录组-神经影像关联分析，发现有多个基因的表达水平与精神分裂症的GMV变化有关[3]，但是这可能会由于长病程和抗精神病药物的使用而引入各种混杂因素。此外，他们的分析只集中在196个与精神分裂症相关的风险基因上，这就限制了研究与其他基因关联的可能性。考虑到AHBA中所有可用的基因，这些问题可以通过研究DFSZ来解决。
本次研究将meta分析整合的数据集与AHBA中基因表达量相结合，通过转录组-神经影像关联分析的方法筛选出与DFSZ的GMV改变相关的基因。得到了相关的基因后，作者对其进行功能注释，组织、细胞、时间特异性表达分析。此外，作者还研究了这些基因与行为之间的相关性（图1）。
图1 实验设计和分析的流程图
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
本研究根据检索策略检索到7108篇文章，其中19篇符合纳入标准（图2）。
图2 文献筛选流程图
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
本研究使SDM-PSI（Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images）进行meta分析，结果显示，与正常对照相比，DFSZ在右侧颞上回、右侧岛叶和左侧颞下回表现出GMV降低，未发现GMV显著升高脑区（图3）。
图3 DFSZ的GMV改变
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
转录-神经影像关联分析结果显示，1201个基因的表达量与DFSZ的GMV改变显著相关。为了描述这些与DFSZ的GMV改变相关基因的生物特征，作者使用ToppGene对该基因集进行功能富集分析。结果显示，这些基因富集于不同的生物功能上，并且显著富集于精神分裂症中（图4）。
图4 与DFSZ的GMV改变相关的基因的功能富集结果
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
在组织特异性表达分析中，这些与DFSZ的GMV改变相关的基因特异性表达在大脑中；在细胞特异性表达分析中，这些基因特异性表达在Pnoc+、Ntsr+、Glt25d2、Cort+神经元以及免疫细胞；时间特异性表达分析结果显示这些基因特异性表达在胎儿早中期、胎儿中晚期、胎儿晚期、新生儿及婴儿早期，儿童中晚期、青春期和成年早期（图5）。
图5 与DFSZ的GMV改变相关基因的特异性表达分析结果
（图源：Xiaotao Xu, et al., CerebCortex, 2022）
蛋白质-蛋白质交互网络分析（protein-protein interaction analysis，PPI）分析结果显示与DFSZ的GMV改变相关的基因可以形成具有显著统计学意义的PPI网络。在PPI网络中，作者将节点度在前10%的基因定义为hub基因，作者还进一步展示了hub基因中的2个代表基因的时空表达轨迹特征（图6）。
图6 蛋白质-蛋白质交互网络和hub基因
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
为了进一步研究与DFSZ的GMV改变相关基因的行为学含义，本研究通过Neurosynth将基因表达模式与行为学条目联系起来。结果发现，这些基因与多种行为学条目存在相关，如“早期视觉”、“痴呆”、“注意力缺失”、“恐惧”和“情绪”（图7）。
图7 DFSZ的GMV改变相关的基因与Neurosynth中行为学条目之间的相关性
（图源：Xiaotao Xu, et al., Cereb Cortex, 2022）
综上，此次研究的meta分析显示，未服药的首发精神分裂症患者右侧颞上回、右侧岛叶和左侧颞下回GMV降低。此外，本研究发现这些GMV的改变与1201个基因的表达水平存在空间相关性，这些基因表现出广泛的功能特征。此项发现可能为精神分裂症脑结构异常的遗传机制提供重要的见解。
本次研究结果虽然利用转录-神经影像关联分析发现了与DFSZ的GMV改变相关的基因，但仍然存在一定的局限性。首先，在转录组-神经影像关联分析中，基因表达数据来自AHBA死后大脑，而脑影像数据来自精神分裂症患者的活体大脑，两者来源并不为同一群体。虽然这种担忧可以通过分析个体中具有保守表达谱的基因来缓解，但这可能会忽视那些表达谱多变的基因。其次，本研究只考虑了左大脑皮层的组织样本，因为右半球的基因表达数据有限，而且大脑皮层和皮层下区域的基因表达测量值存在显著差异。然而，减少的组织样本以及半球和区域的选择可能会使研究结果产生偏差。最后，由于文献中只考虑了显著团块的峰值坐标和相应的效应大小，meta分析z图并不能反映整个大脑中DFSZ和正常对照之间GMV差异的性质和程度。本研究的初步发现需要通过使用DFSZ大样本进一步验证。
通讯作者朱佳佳（左一），第一作者许晓淘（左二）
（照片提供自：安医神经影像功能实验室）
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【7】Commun Biol︱刘晓冬/樊瑜波/李小梅揭示钙通道CaV1编码多肽对神经元活动—突起发育耦联的调控作用【8】Biol Psychiatry︱黄卓课题组揭示JADE2在海马突触可塑性和学习记忆中的重要作用【9】BMC Biol︱吴美霖等揭示大麻素通过扰乱纹状体直接通路正常神经活动损害强化学习的新机制【10】Neurosci Bull︱方贻儒/陈俊团队实现双相障碍的早期诊断：氧化应激损伤生物标志物模型
参考文献（上下滑动阅读）
[1] Cardno, A.G. and Gottesman, II, Twin studies of schizophrenia: from bow-and-arrow concordances to star wars Mx and functional genomics. Am J Med Genet, 2000. 97(1): p. 12-7.
[2] Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C., Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature, 2014. 511(7510): p. 421-7.
[3] Ji, Y., et al., Genes associated with gray matter volume alterations in schizophrenia. Neuroimage, 2021. 225: p. 117526.
[4] Liu, F., et al., Altered voxel-wise gray matter structural brain networks in schizophrenia: Association with brain genetic expression pattern. Brain Imaging Behav, 2019. 13(2): p. 493-502.
[5] Liu, S., et al., Frequency-Dependent Genetic Modulation of Neuronal Oscillations: A Combined Transcriptome and Resting-State Functional MRI Study. Cereb Cortex, 2022. https://doi.org/10.1093/cercor/bhac003.
[6] Romme, I.A., et al., Connectome Disconnectivity and Cortical Gene Expression in Patients With Schizophrenia. Biol Psychiatry, 2017. 81(6): p. 495-502.
[7] Zhang, C., et al., Genetic Architecture Underlying Differential Resting-state Functional Connectivity of Subregions Within the Human Visual Cortex. Cereb Cortex, 2021. https://doi.org/10.1093/cercor/bhab335.
本文完