J Neuroinflammation︱张进强课题组揭示中药成分川续断皂苷VI调控小胶质细胞表型缓解抑郁症的机制

撰文︱江   雪，张进强

责编︱王思珍

制版︱查佳雪 

随着社会竞争日益激烈，人们的心理压力逐渐增大，抑郁症（depression）的发病率呈逐年上升的趋势。据世界卫生组织估计，全球约有抑郁症患者3.5亿，每年因抑郁而自杀的人数超过100万，每年与抑郁症有关的经济损失高达1万亿美元[1]。据最新的中国精神卫生调查（The China Mental Health Survey，CMHS）结果显示，中国可能有超过5400万人患有抑郁症，其中仅有9.5%的患者接受治疗，并且仅0.5%的患者得到充分治疗[2]。目前市售的单胺类抗抑郁药物有效率较低，且副作用明显[3]。因此，迫切需要开发出更有效、副作用更少的抗抑郁药[4]。

传统中药毒副作用较小，在抗抑郁药物研究中具有独特的优势。从天然药物中寻找理想的抗抑郁药物并阐明其作用机理是当前的研究热点。川续断皂苷VI是中药续断的主要活性成分之一，具有较好的抗炎和神经保护功效，已有研究表明川续断皂苷VI具有抗抑郁功效[5]，但它是如何发挥抗抑郁作用的机制尚不清楚。

2022年5月24日，贵州中医药大学的张进强课题组在《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）上发表了题为“Asperosaponin VI ameliorates the CMS-induced depressive-like behaviors by inducing a neuroprotective microglial phenotype in hippocampus via PPAR-γ pathway”的研究论文。江雪和易赛妮为论文第一作者，张进强副教授为论文通讯作者。此项研究揭示了川续断皂苷VI通过激活海马体小胶质细胞中的PPAR-γ信号通路，将促炎表型的小胶质细胞转变为神经保护表型，这种神经保护表型的小胶质细胞一方面分泌抗炎性细胞因子来抑制神经炎症，同时还会分泌神经营养因子来修复受损组织，并恢复小胶质细胞与神经细胞的通讯功能，从而改善抑郁症状。该发现可能为抑郁症的发病机制研究和天然抗抑郁药物的开发提供见解，并揭示了川续断皂苷VI的神经保护作用机制及其深刻的科学内涵，为深入开发和利用续断及川续断皂苷VI防治抑郁症提供理论依据。

抑郁症是一种以情绪低落、兴趣缺乏、思维迟钝和食欲不振等为临床特征的慢性精神障碍，其中，对快感缺失和行为绝望是核心症状[6]。在慢性应激（chronic mild stress，CMS）建立的抑郁症模型小鼠中，作者观察到，川续断皂苷VI可以显著的改善抑郁小鼠在强迫游泳试验（forced swimming test）和尾悬试验（tail suspension test）中的累计不动时间，并增加抑郁小鼠的蔗糖偏爱率（sucrose preference），并且逆转小鼠体重下降趋势。这些结果（图1）表明了川续断皂苷VI的抗抑郁作用。

图1 川续断皂苷VI可改善CMS诱导的抑郁样行为

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

抑郁症往往伴随着神经炎症，而小胶质细胞的活化又与神经炎症密切相关[7-10]。作者检测了川续断皂苷VI对小胶质细胞的影响。结果显示，川续断皂苷VI并未显著改变抑郁小鼠皮层和海马中的小胶质细胞形态和数量；不过，川续断皂苷VI处理，显著增加了抑郁小鼠海马体中抗炎小胶质细胞（Arg-1+-Iba1+ 细胞）的比例而减少了促炎型小胶质细胞（iNOS+-Iba1+ 细胞）的比例（图2）。这说明川续断皂苷VI并不抑制CMS诱导的海马小胶质细胞的激活，而是通过调节小胶质细胞的激活表型，缓解小抑郁小鼠海马的神经炎症，从而发挥抗抑郁作用。

图2 川续断皂苷VI调控抑郁小鼠海马中的小胶质细胞表型

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

过氧化物酶增殖物激活受体-gamma(peroxisome proliferater-activated receptor-γ, PPAR-γ)是一类与抗炎细胞因子表达相关的转录因子，属于配体激活的核转录因子超家族成员[11]，在抗炎小胶质细胞表型中起关键作用。作者发现川续断皂苷VI可提高抑郁小鼠海马体中PPAR-γ-1和PPAR-γ-2的表达量以及其磷酸化水平；同时，PPAR-γ在抗炎表型的小胶质细胞（Arg-1+-Iba1+ 细胞）中被检测到（图3）。反之，阻断PPAR-γ信号通路后，川续断皂苷VI不能有效诱导抗炎表型的小胶质细胞，其对促炎性细胞因子的抑制作用也被废止；阻断PPAR-γ信号后川续断皂苷VI的抗抑郁效果也被同步废止（图4）。这说明，川续断皂苷VI通过PPAR-γ信号通路调节小胶质细胞的抗炎表型，以发挥神经保护和抗抑郁作用。

图3 川续断皂苷VI激活CMS小鼠海马小胶质细胞中的PPAR-γ

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

 图4阻断PPAR-γ信号通路废止了川续断皂苷VI的抗炎及抗抑郁功效

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

小胶质细胞和神经细胞之间的交互作用有助于维持大脑稳态，同时这对于神经元健康生长和突触功能的正常运行至关重要[12-14]。病理状态下，小胶质细胞的持续激活会破坏神经元与小胶质细胞之间的通信[15]。在文章中，作者为了进一步阐明川续断皂苷VI对小胶质细胞-神经细胞交互功能的影响，发现川续断皂苷VI在不影响海马体中神经细胞的数量的情况下，能够恢复CX3CL1/CX3CR1和CD200/CD200R在CMS小鼠中的表达量，使其趋于正常；并且还能恢复抑郁小鼠海马中PSD95，CamKII α，CamKII β和GluA 2的表达量（图5）。而在阻断PPAR-γ信号通路后，川续断皂苷VI的这些作用就消失了。这说明川续断皂苷VI诱导的抗炎表型的小胶质细胞能恢复与神经细胞的相互作用，而这种作用是通过PPAR-γ信号通路实现的。

图5 川续断皂苷VI恢复抑郁小鼠海马中小胶质细胞与神经元的交互作用

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

图6 川续断皂苷VI改善抑郁症的机制总结

（图源：Jiang X, et al., J Neuroinflammation, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究采用了慢性轻度应激（CMS）这一经典的抑郁症模型，通过细胞共培养、RT-PCR、ELISA、荧光免疫和Western blot技术发现了川续断皂苷VI通过PPAR-γ通路诱导小胶质细胞从促炎型转变为抗炎型，抑制了神经炎症，继而改善CMS导致的小鼠抑郁症行为。这一过程主要发生在大脑海马体中而不是皮层中。另外作者还通过检测突触功能相关标志物表达量，确定了川续断皂苷VI还可以通过直接影响小胶质细胞与神经细胞的串联以及修复细胞突触损失来达到改善抑郁症的目的（图6）。

当然，这项研究还存在一些有待解决的问题，比如，在该研究中，CMS诱导的抑郁症小鼠海马体中的CX3CL1/CX3CR1表达量下调，但有报道称，在重度抑郁症[16]患者的死后脑组织中发现了CX3CR1和非炎症性小胶质细胞的上调，这说明CX3CR1和小胶质细胞化炎症在抑郁症中的作用有待进一步研究。另外，抑郁症的作用机制十分复杂，星形胶质细胞在神经炎症中的作用也是一个值得研究的。

总之，此研究揭示了川续断皂苷VI的抗抑郁作用机制。为川续断皂苷VI在抑郁症方面的应用提供了进一步的证据。

原文链接: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02478-y

《Journal of Neuroinflammation》杂志属医学-免疫学和神经科学Top期刊，中科院一区，IF实时=9.42，在本领域的公众认可度较高。江雪和易赛妮为的论文并列第一作者，张进强副教授为论文通讯作者。

第一作者，江雪（左）；并列第一作者，易赛妮（中）；通讯作者，张进强（右）

（照片提供自：贵州中医药大学的张进强课题组）

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参考文献（上下滑动阅读）  

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本文完