Trends Mol Med 综述︱张兵团队聚焦外周神经在皮肤再生与疾病发生过程中的重要作用
撰文︱彭靖予，张 兵
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）是连接中枢神经系统与外周组织器官的关键桥梁。其中，感觉神经（sensory nerve）与交感神经（sympathetic nerve）作为PNS中的重要传入与传出神经，将来自外界环境的各种刺激传导至中枢，并将来自中枢的信号发放至外周，介导机体对于外界环境变化的感知与响应。有趣的是，除了单纯作为神经传导通路，最近的研究发现外周神经能够直接支配皮肤中的多种干细胞群体，精细调节外界环境变化与机体生理变化时皮肤组织的再生[1-5]。这一系列研究使我们对于PNS的功能有了新的认识与思考，同时也为治疗脱发、白发以及皮肤癌等多种皮肤疾病带来了全新的思路与药物设计靶点。
2022年5月18日，西湖大学生命科学学院的张兵研究员团队在Trends in Molecular Medicine期刊上在线发表了题为“Nerve-Stem Cell Crosstalk in Skin Regeneration and Diseases”的研究综述。该文章聚焦于表皮之下的外周神经网络，系统总结了外周神经支配在皮肤发育过程中的建立以及在成体再生过程中对于皮肤干细胞的调控作用。并在此基础上，针对由干细胞起源的皮肤癌提出了以外周神经干预为切入点的治疗思路。
一、皮肤干细胞与外周神经在表皮下的“亲密拥抱”
该综述首先围绕皮肤内外周神经与成体干细胞展开，详细阐述了皮肤中所存在的不同干细胞群体及其受到两种主要外周神经的支配（图1）。皮肤内主要存在三群成体干细胞，包括：1）在毛发周期中驱动毛囊再生以及毛发产生的毛囊干细胞（hair follicle stem cell，HFSC）；2）分化产生黑色素细胞进而赋予毛发与皮肤色素的黑色素干细胞（melanocyte stem cell，McSC）；3）通过自我更新与分化维持表皮屏障结构的表皮干细胞（epidermal stem cell，EpdSC）。这些成体干细胞赋予了皮肤卓越的再生能力，通过周期性的激活分化维持皮肤稳态并在组织损伤后快速修复皮肤的屏障结构。
皮肤干细胞定植于外周神经所构筑的微环境中，受到外周神经的直接支配。在外周神经微环境中，感觉神经潜行于表皮层的下方形成游离神经末梢，并在毛囊的漏斗部（infundibulum）、峡部（isthmus）以及部分毛囊旁的触觉圆顶（touch dome）中形成特殊的终末结构，支配相应区域的EpdSC [1,2]；交感神经攀附于立毛肌（arrector pili muscle，APM）并沿着APM到达毛囊底部的隆起（bulge），在这里与HFSC直接接触并特化形成突触结构，并间接支配此处的McSC[3-5]。
图1 皮肤干细胞受到外周神经的直接支配
（图源：Peng J, et al., Trends Mol Med, 2022）
在皮肤中，立毛肌与腺体是外周神经所支配的主要效应器，介导机体在外界温度变化与应激状态时的立毛反射（俗称鸡皮疙瘩）、排汗等一系列无意识活动。然而，在这些经典的效应器之外，皮肤内的外周神经直接支配皮肤干细胞并能够调控相应干细胞的行为，使得皮肤干细胞成为一类特殊的神经效应器。因此，在文章的主体部分，作者着眼于皮肤内的两类主要的外周神经——感觉神经与交感神经，总结并阐述了两类外周神经对于皮肤干细胞的调控作用及其机制。
1. 感觉神经赋予干细胞群体异质性
被感觉神经支配与未被其支配的干细胞在转录水平上具有极大的异质性（图2 A）。感觉神经主要支配于表皮层以及毛囊的峡部，在这些区域，感觉神经能够维持干细胞内LGR6的表达[2]。此外，感觉神经在毛囊峡部特化形成的机械感受器能够分泌SHH，激活峡部下方干细胞内的Hedgehog信号通路，使其表达下游转录因子GLI1[1]。
在功能方面，这些感觉神经所支配的干细胞群体在皮肤损伤修复过程中具有重要作用（图2 B）。当皮肤受到损伤时，表皮与毛囊中的干细胞会迁移至损伤区域，促进创口处表皮的重建。与没有神经支配的LGR6- EpdSC以及HFSC相比，被感觉神经支配的LGR6+ EpdSC能够在损伤修复的早期快速响应并迁移至伤口，然而在去除感觉神经支配之后，LGR6+ EpdSC的快速响应能力将会消失。取而代之的是，LGR6- EpdSC与HFSC将会发生代偿性地增殖与迁移，从而保证伤口的正常修复[2]。
图2 感觉神经赋予干细胞群体异质性
（图源：Peng J, et al., Trends Mol Med, 2022）
2. 交感神经调控外界刺激与机体生理变化下的干细胞行为
除了受到皮肤内局部微环境的调控，皮肤干细胞能够通过交感神经感知并响应机体内生理状态以及机体外环境的变化。
皮肤中的交感神经与其所支配的APM、毛囊形成特殊的三元复合体（图3 A）。当机体接受到外界环境的刺激（例如：暴露于寒冷环境）时，交感神经系统被迅速激活，促进APM收缩拉动毛囊，引发立毛反射（鸡皮疙瘩），帮助机体在短时间内调节体温应对外界环境的变化。然而除了帮助机体在短期内响应外界环境的变化，在长期外界环境的刺激（例如：长期暴露于寒冷环境或多次光照刺激）下，持续激活的交感神经末梢释放去甲肾上腺素作用于突触后HFSC表面的β2肾上腺素受体。HFSC通过下调激活抑制因子FGF18的表达、改变细胞代谢状态被激活，启动毛发周期并再生出一层新的皮毛，帮助机体应对长期的外界刺激[3,4]。
交感神经系统的激活对于组织再生是一把双刃剑。尽管交感神经系统的适度激活有利于机体适应外界环境中短期与长期存在的刺激，但其过度激活将会导致毛囊中McSC的耗竭（图3 B）。McSC通常与HFSC同处于毛囊的隆起部，然而不同于HFSC，McSC并不会与交感神经形成特化的突触结构。但在机体遭遇急性压力（例如：剧烈疼痛）时，过度激活的交感神经末梢在短时间内释放大量的去甲肾上腺素到局部干细胞微环境中，这些泄漏的去甲肾上腺素能够结合到McSC表面的β2肾上腺素受体，导致McSC的快速激活、分化、耗竭，最终诱导急性压力时白发的产生[5]。
图3 交感神经调控外界刺激与机体生理变化下的干细胞行为
（图源：Peng J, et al., Trends Mol Med, 2022）
目前，临床上最为常见的三种皮肤癌——皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous squamous cell carcinomas, CSCCs）、基底细胞癌（Basal cell carcinomas, BCCs）以及黑色素瘤（Melanoma）均起源于皮肤干细胞。鉴于外周神经在生理情况下对这些诱发皮肤癌的干细胞所发挥的重要调控作用，在文章最后的部分，作者总结并梳理了现有研究中外周神经对于皮肤癌发生、发展的调控作用。以BCCs与黑色素瘤为例，感觉神经分泌的SHH能够促进触觉圆顶区域BCCs的发生[6]，而交感神经分泌的去甲肾上腺素能够促进皮肤黑色素瘤的发展[7,8]。
尽管，上述这些临床前研究展现出外周神经干预治疗皮肤癌的潜在可能，然而在真正将外周神经干预应用于临床实践之前，我们仍然需要更进一步的研究去阐明：1）外周神经在肿瘤发生、发展以及转移等不同阶段的具体作用；2）不同外周神经对于皮肤癌作用的差异；3）介导外周神经与肿瘤细胞之间相互作用的具体分子信号以及肿瘤细胞内下游的信号通路。
数十年前，研究人员首次通过免疫荧光染色的手段观察到隐匿于表皮之下的外周神经网络[9]。现如今，伴随着成像技术、遗传操作工具以及转录组学分析手段的不断丰富与发展，我们能够在这些早期观察的基础上更进一步认识到外周神经系统功能上与皮肤干细胞之间的相互作用。这些认识不仅仅为我们深入理解外周神经系统的功能以及组织再生的调控打开了全新的视野，同时也为诸多皮肤疾病的预防、诊断以及治疗带来了重要的启示与线索。然而，目前我们有关外周神经在皮肤病理情况下调控作用的认识仍然只是停留在初步阶段。因此，在未来仍然需要花费更多的精力去系统揭示外周神经与干细胞相互作用的分子机制及其下游细胞通路的变化，从而找寻到更多在干细胞内特异性存在的治疗靶点，以期提高外周神经干预的特异性并减小外周神经干预所引发的副作用。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.005
西湖大学生命科学学院访问学生彭靖予为第一作者，张兵研究员为通讯作者，博士研究生陈晗为该综述的撰写做出了重要贡献。该研究综述相关的研究工作获得了国家自然科学基金、西湖大学教育基金以及西湖实验室的资助。
实验室全家福：通讯作者张兵（后排左三）；第一作者彭靖予（后排左四）
（照片提供自西湖大学张兵实验室）
通讯作者张兵研究员
（照片提供自西湖大学张兵实验室）
通讯作者简介（上下滑动阅读）
张兵，西湖大学生命科学学院研究员
研究领域：
成体干细胞对维持身体组织器官的更新和修复起到核心作用。张兵博士的工作重点是利用哺乳动物皮肤干细胞作为模型系统，研究组织器官内各类细胞之间的相互作用机制，以及这些机制如何控制器官发育、组织再生和伤口修复。主要学术成果包括：
1. 阐明了在毛囊再生过程中，不同细胞之间的协调生长机制（Zhang B, et al., Genes Dev, 2016），对了解复杂器官的发育和再生具有重要意义；
2. 发现了交感神经系统对干细胞活动的直接调控机制（Zhang B, et al., Nature, 2020），为了解精神压力对组织器官再生和修复的影响提供新的思路；
3. 发展测试各类基因组学和基因编辑方法在皮肤和毛囊组织再生中的应用。
目前我们的研究方向主要集中在以下三个方面：
1. 神经系统与成体干细胞的相互作用机制和生理功能；
2. 身体的系统性因子（如精神压力、衰老等）对干细胞及组织器官再生的影响机制；
3. 哺乳动物皮肤和毛发的再生机制。
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参考文献（上下滑动阅读）
[1]Brownell, I. et al. (2011) Nerve-derived sonic hedgehog defines a niche for hair follicle stem cells capable of becoming epidermal stem cells. Cell Stem Cell 8, 552-565. 10.1016/j.stem.2011.02.021
[2]Huang, S. et al. (2021) Lgr6 marks epidermal stem cells with a nerve-dependent role in wound re-epithelialization. Cell Stem Cell 28, 1582-1596 e1586. 10.1016/j.stem.2021.05.007
[3]Fan, S.M. et al. (2018) External light activates hair follicle stem cells through eyes via an ipRGC-SCN-sympathetic neural pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E6880-E6889. 10.1073/pnas.1719548115
[4]Shwartz, Y. et al. (2020) Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells. Cell 182, 578-593 e519. 10.1016/j.cell.2020.06.031
[5]Zhang, B. et al. (2020) Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature 577, 676-681. 10.1038/s41586-020-1935-3
[6]Peterson, S.C. et al. (2015) Basal cell carcinoma preferentially arises from stem cells within hair follicle and mechanosensory niches. Cell Stem Cell 16, 400-412. 10.1016/j.stem.2015.02.006
[7]Horvathova, L. et al. (2016) Sympathectomy reduces tumor weight and affects expression of tumor-related genes in melanoma tissue in the mouse. Stress 19, 528-534. 10.1080/10253890.2016.1213808
[8]Horvathova, L. et al. (2016) Sympathectomized tumor-bearing mice survive longer but develop bigger melanomas. Endocr Regul 50, 207-214. 10.1515/enr-2016-0022
[9]Botchkarev, V.A. et al. (1997) Hair cycle-dependent plasticity of skin and hair follicle innervation in normal murine skin. J Comp Neurol 386, 379-395. 10.1002/(sici)1096-9861(19970929)386:3<379::aid-cne4>3.0.co;2-z
本文完