J Neurosci︱肖中举课题组揭示TeA通过频率依赖可塑性来识别不同声音，并发现了可塑性产生的来源

撰文︱罗冰敏

责编︱王思珍，陆   一

制版︱查佳雪 

听觉恐惧记忆被认为是通过神经元群体可塑性获得和存储的。获得群体可塑性是基于音调调谐的一种学习依赖性功能重组，是由皮质-皮质和离皮质调节决定的[1, 2]。因此，听觉记忆是听觉恐惧记忆形成的重要神经基础。一些关键脑区包括初级（A1）和次级（A2）听觉皮层、内侧膝状体内侧分区（MGm）、杏仁核和颞叶联合皮层（TeA）都有可能介导听觉恐惧记忆和知觉决定形成。然而，究竟是哪一脑区起关键性作用仍不确定。最近，TeA被提出在线索恐惧记忆中发挥关键作用[3]，就音调调谐引起的群体可塑性而言，TeA神经元有望获得一定的可塑性。

2022年5月25日，南方医科大学的肖中举课题组在《神经科学杂志》（The Journal of Neuroscience）上发表了题为“Frequency-dependent plasticity in the temporal association cortex originates from the primary auditory cortex, and is modified by the secondary auditory cortex and the medial geniculate body”的研究论文，提出条件声（CS）频率依赖的可塑性导致了TeA中听觉恐惧记忆的形成，并揭示了可塑性形成的来源。罗冰敏为论文第一作者，肖中举教授为论文通讯作者。在此项研究中，作者发现，抑制TeA会影响听觉条件恐惧记忆的形成，经过听觉条件恐惧反射训练后，部分TeA神经元的频谱会从未训练时的没有频率选择性变成具有频率选择性，即产生了频率依赖的可塑性。进一步通过光遗传结合在体电生理记录的方法，发现TeA的可塑性形成依赖于A1谷氨酸能阈下CS频率信息的单突触输入，A2谷氨酸能CS侧抑制的非突触输入，和MGm谷氨酸能单突触输入的非频率特异性易化输入。该文在细胞水平上丰富了我们对频率依赖可塑性和记忆的认识，揭示了TeA对听觉恐惧记忆形成的重要作用。

研究者们记录了听觉条件恐惧训练后小鼠TeA神经元的声反应，发现TeA在训练频率15 kHz处的动作电位发放数（spikes）增加且明显多于其他频率（图1E），而未经训练的小鼠TeA神经元则对每个频率反应的spikes相差不大（图1G）。对于群体神经元，训练小鼠TeA神经元反应调谐到15 kHz音调（图1H），与对照组相比表现出更强的放电数（图3I），更低的阈值和更长的潜伏期 （图1K）。这些结果（图1）提示，听觉线索与学习诱导的CS频率依赖性可塑性TeA神经元有关，并以听觉恐惧记忆的形式存储。

图1 听觉条件恐惧训练后TeA声反应神经元发生可塑性变化

（图源：Luo BM, et al., J Neurosci, 2022）

下一步研究者们在TeA注射逆行示踪病毒，发现TeA主要接收A1、A2、MGm的纤维投射（图2）。为了探究三个脑区与TeA之间的关系，研究者们分别在小鼠A1、A2、MGm表达谷氨酸能特异性启动子的光遗传病毒后（图3A₁、B₁、C₁），记录TeA神经元的声反应变化，用蓝光激活A1–TeA的纤维末梢，发现TeA的反应并没有变化（图3A₃），同样的方法激活A2 – TeA（图3B₃）， MGm – TeA（图3C₃）， 发现TeA的spikes分别被抑制，激活。说明激活A1不影响TeA神经元动作电位发放，MGm对TeA有兴奋性输入作用，激活A2能抑制TeA的动作电位发放。

图2 TeA接收来自MGm、A1、A2的解剖学投射

（图源：Luo BM, et al., J Neurosci, 2022）

图3 A1、A2和MGm为非训练动物的TeA神经元提供不同的输入

（图源：Luo BM, et al., J Neurosci, 2022）

为了进一步探究三个核团对TeA可塑性形成的作用，研究者们又分别在小鼠A1、A2、MGm表达抑制性光遗传病毒rAAV-CaMKⅡα-eNpHR3.0-EYFP，记录到训练后成功对7.5kHz CS产生可塑性调谐的TeA神经元，用黄光抑制A1–TeA的纤维末梢，发现TeA的spikes只在7.5kHz处减少（图4B₁-B₄），抑制A2 – TeA， TeA神经元对除了7.5kHz的spikes没有显著变化，而对其他非训练频率spikes减少（图4C₁-C₄）， 抑制MGm – TeA， 发现TeA神经元对7.5kHz和其他非训练频率的spikes都减少（图4A₁-A₄）。说明A1是TeA的频率输入来源，A2的输入对TeA有抑制非训练频率（侧抑制）的作用，MGm的输入对TeA起到易化作用。

图4 抑制A1和MGm投射减少TeA神经元spikes，而抑制A2投射可增加TeA神经元的spikes

（图源：Luo BM, et al., J Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究者们使用行为训练和光遗传学操作，发现TeA CS频率依赖可塑性形成听觉恐惧记忆。这种神经相关的听觉恐惧记忆来源于A1阈下CS频率信息输入、A2对CS的侧抑制输入，和MGm的整体易化作用（图4D）。该研究扩展了我们对动物大脑如何处理有意义的听觉信息的理解。然而，由于实验的难度较大，研究者们在一些实验中使用了相对较小的样本量(~ 3只老鼠)，这可能让一些结论证据略显不足。此外，尽管光遗传学方法和病毒操作是有用的工具，但也存在光遗传操作中病毒表达不足或过量，操作时的光泄露等问题，这可能会在一定程度上影响实验结果。最后但同样重要的是，研究者们只探究了谷氨酸能神经元输入对TeA声反应的影响，并没有探讨其他类型神经元对TeA的影响，后续可能需要研究者们对TeA可塑性形成的来源做更深入细致的研究和解析。

原文链接: https://www.jneurosci.org/content/early/2022/05/23/JNEUROSCI.1481-21.2022

通讯姓名肖中举（左）  第一作者姓名罗冰敏（右）

（照片提供自：南方医科大学生理学教研室肖中举课题组）

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参考文献 

[1]Suga N (2012) Tuning shifts of the auditory system by corticocortical and corticofugal projections and conditioning. Neuroscience and biobehavioral reviews 36:969-988.

[2] Suga N (2020) Plasticity of the adult auditory system based on corticocortical and corticofugal modulations. Neuroscience and biobehavioral reviews 113:461-478.

[3] Dalmay T, Abs E, Poorthuis RB, Hartung J, Pu DL, Onasch S, Lozano YR, Signoret-Genest J, Tovote P, Gjorgjieva J, Letzkus JJ (2019) A Critical Role for Neocortical Processing of Threat Memory. Neuron 104:1180-1194 e1187.

本文完