Front Aging Neurosci︱樊东升团队聚焦NK细胞在帕金森病中的病理作用

撰文︱张乐，张英爽，樊东升

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，主要表现为运动迟缓、震颤和姿势不稳等运动症状和嗅觉减退、焦虑、抑郁、认知障碍等非运动症状[1, 2]。黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性丢失是PD患者脑病理的主要特征，α-synuclein（α-syn）异常集聚是导致多巴胺能神经元退变的重要原因之一[1, 3, 4]。此外，以固有免疫和适应性免疫异常为特征的神经炎症也可参与多巴胺能神经元退变的病理过程[5-7]。

自然杀伤（Natural killer，NK）细胞是先天性淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）家族的成员，占人类外周血淋巴细胞的5-20%[8, 9]。 NK细胞表达多种抑制性或激活性受体，通过与特定配体结合调节细胞功能。MHC-I类分子表达下调或NK细胞激活受体配体表达异常上调的细胞可能成为NK细胞的攻击靶点。 NK细胞的细胞毒性主要涉及三种机制：直接释放穿孔素、颗粒酶等分子、通过Fas配体（FasL）和TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）激活外源性凋亡通路以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用等引发细胞凋亡[8, 10]。此外，NK细胞可以释放多种细胞因子，并在免疫调节中发挥关键作用[9]。

最初研究者关注到NK细胞和PD之间可能存在联系主要有两个原因：一方面，既往研究发现NK细胞活性与神经系统疾病特别是脱髓鞘疾病相关，而且，近期有研究发现在PD动物模型中，NK细胞与α-syn存在相互作用，由此推测PD患者的神经元退行性病理改变可能与免疫异常相互作用[11, 12]。另一方面，流行病学研究表明PD患者肿瘤发病率更低，考虑到可能与NK细胞活性增加抵御了肿瘤细胞浸润有关[13]。在此背景下，NK细胞在PD中的病理作用逐渐受到关注。但这一领域的研究仍处于起步阶段，其中一些研究结果可能存在争议。因此，樊东升教授团队系统回顾相关文献，探讨NK细胞在PD发病和进展中的作用。

图1 研究文献选择流程图

（图源：Zhang L, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

近期，北京大学第三医院神经内科/神经退行性疾病生物标志物研究转化北京市重点实验室的樊东升教授团队在《衰老神经科学前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）上发表了题为“Pathological Role of Natural Killer Cells in Parkinson’s Disease: A Systematic Review”的最新系统综述文章，阐明了NK细胞在帕金森病中的病理作用。张乐为该文章的第一作者，樊东升教授和张英爽教授为共同通讯作者。这是第一个关于NK细胞与PD相关性的系统综述，研究者系统检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库的文献，经过标题、摘要及全文筛选后纳入12篇研究（图1）。通过分析临床研究和动物研究中NK细胞数量、细胞毒性（NKCC）和细胞表面受体等标记物的变化，探讨PD中NK细胞的病理作用，旨在为PD的诊断和治疗提供新的见解。（拓展阅读：樊东升课题组最新研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Front Aging Neurosci 综述︱樊东升团队聚焦肌萎缩侧索硬化中外周与中枢免疫系统的交互作用）

一、研究结果

1、动物研究

依据文献筛选标准，共有3项动物研究被纳入，涉及3种实验动物和2种实验模型（表1）。分别是：在C57BL/6J小鼠中使用前体原纤维（PFF）α-syn注射模型、在过表达人A53T α-syn突变蛋白的转基因小鼠中使用PFF α-syn注射模型和在Wistar大鼠中使用6-羟基多巴胺（6-OHDA）注射模型。 PFF α-syn模型是以PFF α-syn为模板，诱导黑质的内源性α-syn磷酸化、错误折叠并形成聚集体。而6-OHDA是一种神经毒素，注射后被黑质内富含单胺氧化酶的多巴胺能神经元吸收，进一步转化为自由基，对神经元造成损伤。需要注意的是，6-OHDA不会诱导α-syn聚集体或路易小体的形成。

表1 动物研究的主要成果

（图源：Zhang L, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

2019年，Earls等人发现向纹状体内注射PFF α-syn可诱导出现路易小体样的病理表现，注射5个月后，脑实质中NK细胞百分比相对增加。但外周血白细胞中NK细胞数量减少，NK细胞的百分比没有明显变化[14]（表1）。

2020年，Earls等人通过免疫组化证实PD患者和M83 Tg小鼠的黑质中均存在NK细胞。重要的是，在系统性NK细胞耗竭后，PFF α-syn注射M83 Tg小鼠临床运动功能明显受损，纹状体、黑质致密部和脑干内p-α-syn包涵体数量增加，提示NK细胞对PD的保护作用。此外，研究者在细胞学实验中发现细胞外α-syn和NK细胞的相互作用：NK92细胞和原代人NK细胞可以内吞细胞外的α-syn，并通过核内体和溶酶体途径对其进行清除，而细胞外α-syn聚集体可以减弱NK细胞的细胞毒性（NKCC）和IFN-γ的分泌，但不引起细胞表面NKG2A和NKG2D受体的显著变化，有趣的是，NK细胞没有异常激活[12]（表1）。

2021年，Grembecka等人发现6-OHDA组PBMCs中NK细胞（CD3-CD161a+）数量与对照组没有显著差异。但研究者观察到注射6-OHDA后外周NKCC水平升高，意味着NK细胞可能积极参与PD的进展[15]（表1）。

2、临床研究

所纳入的9项临床研究探讨了NK细胞与散发性PD的关系（表2）。大多数研究提供了受试者编号、性别、就诊/发病年龄、病程和H&Y/UPDRS-III评估等基本信息。研究涉及NK细胞的主要特征是细胞数量、细胞毒性（NKCC）和细胞表面受体等标记物的变化。

（1）NK细胞数量与PD

7项研究分析了PD患者外周血中的NK细胞计数情况。5项研究报告了PD患者的NK细胞比例更高[13, 16-19]，1项研究发现患者和对照组之间没有差异[20]，而 Tian等人将NK细胞分为三类细胞簇，发现只有C32细胞簇和C27细胞簇增加[21]（表2）。

需要注意的是，不同研究所使用的用于识别NK细胞的标记物不同。CD16是NK细胞的标志物之一，也被称为FCγRIII，是介导ADCC效应的激活性受体。CD56是人NK细胞的功能指标，根据其表达情况可将NK细胞分为前体细胞和成熟细胞。一些研究选择CD16或CD56阳性的细胞作为NK细胞，而另一些研究将同时表达CD16和CD56的细胞作为NK细胞。此外，Mihara和Niwa 等人关注了传导抑制信号的NKG2A细胞和传导激活信号的NKG2D细胞，发现PD组CD3-CD56+ NK细胞中NKG2A+细胞比例较低，外周血淋巴细胞中NKG2D+细胞比例较高（p< 0.05）[13, 16]（表2）。

（2）NKCC

所纳入的研究通过细胞学实验和生物信息学分析等方式探讨了NK细胞的细胞毒性特点。 2项研究通过LDH细胞毒试验和钙黄素乙酰甲酯释放试验测量了靶向K562细胞的NKCC活性，均发现PD患者与对照组之间没有显著差异[13, 16]，其中Mihara等人的研究认为NKCC将随着PD进展而增强。另一方面，Huang等人从生物信息学分析的角度对PD患者外周血进行KEGG通路富集分析，发现了NK细胞介导的细胞毒性通路富集[19]（表2）。

（3）NK细胞与临床表型的关系

年龄是PD的重要易感因素，因此需要考虑按发病年龄对患者进行分层[22]。 2项研究分析了早发型PD（EOPD）和晚发型PD（LOPD）的 NK细胞亚群情况。 Cen等人观察到两组患者外周血NK细胞的百分比没有显著差异（p = 0.067）[17]。 Tian等人对EOPD、LOPD患者和年龄匹配的对照组进行了更详细的比较。与对照组相比，LOPD组CD29 细胞簇（细胞毒性较强）降低，组间无统计学差异（表2）。EOPD/LOPD组中CD32细胞簇（细胞毒性较弱）显著升高，而CD27 细胞簇（细胞毒性介于上述两者之间）仅在LOPD组中显著升高。此外，研究者发现LOPD中C27细胞簇随着PD病程延长而增加[21]。

（4）NK细胞与疾病严重程度

此外，疾病的严重程度也可能与NK细胞有关。 2项研究探讨了NK细胞与疾病进展之间的关系。Niwa等人发现PD患者CD16+细胞和CD56+细胞的百分比与UPDRS和UPDRS- III评分不相关[16]。但是，Tian等人的研究发现C32细胞簇的增加与PD患者的UPDRS和UPDRS- III评分增加相对应，但MMSE评分降低[21]（表2）。

此外，NK细胞的其他标志物与临床表现之间可能也有关联。 Anderson等人利用生物信息学工具分析了PD患者中KIR和HLA- I类分子之间的相互作用（表2）。 KIR3DL1是KIR家族的成员，通过两个免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）传递抑制信号，并结合含有Bw4表型的HLA-B分子。研究者发现，KIR3DL1等位基因高表达结合HLA- bw4 /Bw4i可以降低患者的步态障碍和肌强直，而相互作用较弱的KIR3DL1/HLA组合与较高的肌强直风险相关。因此，研究者推测高表达抑制性KIR减少NK细胞介导的炎症反应可能减轻PD 患者症状的严重程度，并对PD具有保护作用[23]。

二、
讨论与结论

 （1）PD与NK细胞数量

病理解剖表明NK细胞存在于PD患者的脑实质中[12]。而从伦理学和实验便利性的角度来看，外周血NK细胞容易获得，可以提供发病机制相关的信息，被大多数研究所采用。但已纳入的临床研究和动物研究对NK细胞数量和毒性的分析产生了一些矛盾的结果。

大多数研究发现PD患者的NK细胞数量增加[13, 16-19, 21]，部分研究认为与对照相比，NK细胞数量没有显著变化[14, 15, 20]。研究者推测，人群队列/动物模型差异、PD亚型、疾病持续时间或临床评估与病理改变之间的时间延迟等是可能的影响因素。

此外，多数研究的NK细胞比例变化以外周血单个核细胞（PBMCs）为参考。PBMCs是外周血中具有单个核的细胞（即淋巴细胞、单核细胞、NK细胞或树突状细胞等）[24]。在PBMCs中，除NK细胞外，其他细胞的数量也可能在PD的病理过程中发生改变。例如，有研究观察到PD患者不同时期单核细胞亚群比例发生变化[5, 21]。因此，后续研究在验证NK细胞的比例变化的基础上，也需测量细胞的绝对数值。

（2）NKCC

Huang等人使用基因集富集分析（GSEA）证实外周血中NK细胞介导的细胞毒性通路富集，支持PD中NK细胞相关的细胞毒性反应[19]。此外，研究者发现注射6-OHDA数周的大鼠NKCC增加，表明NK细胞可能积极参与了多巴胺能神经元的急性损伤[15]。然而，部分研究表明靶向K562细胞（缺乏抑制性NKG2A受体配体）的NKCC没有显著变化，原因尚不清楚[13, 16]。但不同的研究NK细胞上NKG2A受体表达水平的变化并不一致，故认为NKCC的测量方法将是影响结果的重要因素。

最近的研究表明，小胶质细胞可以高效吞噬和降解细胞外α-syn，而α-syn可通过增加活性氧生成等方式诱导小胶质细胞凋亡[25, 26]。NK细胞虽不是传统意义的吞噬细胞，但细胞外的α-syn聚集体可被NK细胞内吞和降解，更有趣的是，在α-syn聚集体与NK细胞相互作用后，NKCC以剂量依赖的方式明显降低，由此推测内吞的α-syn影响了NK细胞的细胞毒性但未使其活化，NK细胞中被吞噬的α-syn影响NKCC的机制仍有待探究[12]。此外，研究者观察到成熟NK细胞上CD16表达增加，推测PD患者中ADCC效应增强[27]。但研究未提及抗体和靶细胞的具体信息，ADCC效应无法量化，需要更多实验来证明这一假设。希望未来有更多研究探索NKCC的变化，更加准确和全面地判断NK细胞在PD患者病程中的细胞毒性规律。

（3）NK细胞和PD发病年龄

研究表明，PD发病年龄越大，运动症状越严重，H&Y分期和UPDRS-III评分也越高[22, 28]。这可能是因为起病年龄较大的患者多巴胺能神经元功能障碍更严重，但其机制仍不清楚。遗传变异方面，GWAS提示SNCA、TMEM175和GBA基因与PD发病年龄有关，也与α-syn聚集通路有关，意味着α-syn的积累和清除可能参与了发病年龄相关的发病机制[29, 30]。此外，EOPD和LOPD患者的免疫状态也存在差异[21]。而不同发育阶段的NK细胞，其功能也会随着细胞表面分子的差异表达而改变，并受到各种免疫反应的影响[8, 31]。由此推测NK细胞可能与PD患者的发病年龄有关。

Tian等人分析了CD16和CD56标记的外周成熟NK细胞，进一步通过CD57（终末成熟标志）和CD28（重要的共刺激分子）的表达情况来区分细胞成熟度。 CD57+CD28+（CD29细胞簇）的细胞毒性高于CD57+CD28-（CD27细胞簇）和CD57-CD28-（CD32细胞簇）的细胞毒性。有趣的是，研究人员发现LOPD中CD27和CD32细胞簇较多，CD29细胞簇较少，而EOPD中CD32细胞簇较多，这提示发病年龄可能与PD中NK细胞的发育和毒性改变有关[21]。此外，考虑到年龄是PD的主要危险因素之一[1, 22]，在比较EOPD和LOPD的研究设计中，做到健康对照的年龄匹配等变量控制至关重要。

（4）NK细胞与PD的临床症状

NK细胞参与PD疾病进展，其是否与运动症状或非运动症状相关是研究者关注的问题。Tian等人通过UPDRS-III和MMSE量表评估患者的运动和认知功能，发现症状严重的患者NK细胞毒性更小[21]。 Anderson等人发现NK细胞抑制性KIR表达上调的患者不易出现严重的运动症状[23]（表2）。此外，在PFF α-syn模型中NK细胞耗竭时，p-α-syn包涵体增加，小鼠的运动症状增加，运动缺陷加重。因此，研究者推测NK细胞以低毒性或非过度活化的方式杀伤和吞噬异常细胞，在PD的进展中可能起到保护作用[12]。

需要注意的是，NK细胞在其他中枢神经系统疾病中往往是把双刃剑[32, 33]。一方面，NK细胞可以诱导神经细胞死亡[34]，另一方面，NK细胞可抑制CNS炎症减少神经细胞死亡[35]。此外，PD进展过程中免疫因素的参与相当复杂，既往研究表明其中涉及大量炎症细胞，如小胶质细胞、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等，并与疾病严重程度相关[5,36-38]。但仅有少数研究探讨了PD炎症细胞或细胞因子与NK细胞的相互作用，NK细胞相关的细胞通信网络需要进一步研究。

（5）研究的混杂因素

部分药物是研究的重要混杂因素。 Basu等人认为使用多巴胺增加了特定NK细胞的杀伤能力[39]。此外，糖皮质激素、血清素和肾上腺素等神经递质和神经内分泌因子可通过免疫系统和神经系统之间的复杂通信影响NK细胞的活动[40]。

三、启发与展望

研究者系统回顾了帕金森病（PD）临床研究及动物模型中NK细胞的病理作用，总结了NK细胞数量、NKCC等表面分子的特点，探讨了NK细胞与PD临床表现的关系，并推测NK细胞可能具有神经保护作用。希望未来PD的诊断和治疗中会涌现出更多潜在的生物标志物或靶点。

原文链接：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.890816/full

张乐（左），张英爽（中），樊东升（右）

（照片提供自：樊东升团队）

作者简介（上下滑动阅读）  

第一作者简介：张乐，北京大学临床医学专业2017级本科生，2022年北京大学优秀毕业生。连续五年获得北京大学三好学生荣誉称号，曾获北京大学优秀医学生特等、一等奖学金等奖励。2019年作为Peking主力队员参与国际基因工程机器大赛（iGEM）并获金奖；曾获北京大学第二十八届挑战杯学术竞赛特等奖；2021年参加北京大学第三医院神经内科暑期科研培训，撰写论文“Pathological Role of Natural Killer Cells in Parkinson’s Disease: A Systematic Review”发表于Frontiers in Aging Neuroscience杂志。

通讯作者简介：张英爽，北京大学第三医院神经内科主任医师，主要研究方向：神经肌肉病理，帕金森病前额叶认知功能。

通讯作者简介：樊东升，北京大学第三医院神经内科主任，北京大学医学部神经病学系主任，神经退行性疾病生物标志物研究及转化北京市重点实验室主任，神经科学教育部重点实验室学术委员会副主任，国家卫健委神经科学重点实验室副主任及学术委员会副主任。获评国家卫健委突贡专家、“国之名医”卓越建树奖、“荣耀医者”人文情怀奖、及教育部科技进步一等奖、自然科学二等奖等。

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本文完