Mol Psychiatry︱石云/杨建军/柳娜团队揭示谷氨酸受体缺陷引起人类攻击行为的新机制
撰文︱彭世笑
责编︱王思珍，陆 一
编辑︱杨甜甜
在动物界，攻击对于大多数动物的生存和繁殖至关重要[1]。它有助于建立支配地位，使其能够保持或获得领地，食物和配偶。然而，在人类中，攻击行为会造成相当大的社会损害，如暴力犯罪[2]。因此，了解攻击行为的分子机制不仅具有生物学意义，而且具有社会意义。随着神经环路研究技术（光遗传和神经示踪技术）的发展，攻击行为背后的神经环路已经开始在动物模型中揭示[3]。大规模快速测序技术的发展使得能够识别与人类攻击相关的遗传因素[4, 5]。然而，对于大多数攻击相关基因的确凿证据仍有待确定。
2022年6月13日，南京大学石云教授团队、郑州大学第一附属医院杨建军主任团队和南京市脑科医院柳娜团队合作在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表了题为“Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human”的科研论文，揭示了GluA3受体缺陷引起人类攻击行为的新分子机制。论文对于GluA3受体在人类攻击行为中的作用提出了新的见解。（拓展阅读：石云课题组最新研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Mol Psychiatry︱石云/许争峰/杨建军团队揭示谷氨酸受体突变损害认知的新机制）
谷氨酸-谷氨酸受体系统是脑内神经元信息交换的关键递质系统，对人类行为、认知、情感等各种神经活动中起关键作用。作者在4个神经发育障碍并伴有明显攻击行为的欧洲患者中发现了谷氨酸受体GluA3罕见的致病突变：G630R和E787G。通过电生理分析AMPAR介导的电流，结果显示G630R和E787G是功能丧失（LoF）突变，表明GluA3的功能缺失可能导致攻击行为（图1）。
图1 在表现出攻击爆发症状的患者中发现了两种罕见的GluA3突变：G630R和E787G，且两个突变都导致离子通道的功能缺失。
（图源 Peng SX, et al., Mol Psychiatry, 2022）
除了基因突变的病人，在普通人群中是否存在影响GluA3的表达水平的遗传因素，从而导致攻击行为呢？作者检查了GRIA3基因（编码GluA3）范围内的单核苷酸多态性位点（SNP）。在192个高频SNP中，rs3216834引起了研究人员的注意。rs3216834位点为连续的鸟苷酸重复序列，在人群中大多数人（约78%）带有9个鸟苷酸（9G），少数人带有7G、8G、10G和11G。从序列上看，rs3216834和周围的序列容易形成G-四联体的单链DNA结构，从而阻滞了mRNA的转录。作者首先通过报告基因系统发现rs3216834-10G/11G抑制报告基因的表达。然后利用人源神经瘤细胞SH-SY5YX系（rs3216834为9G），制作了rs3216834-10G和-11G的突变株。蛋白质表达分析发现，rs3216834-10G/11G细胞株中的GluA3蛋白表达都下降了，说明SNP: rs3216834可以影响GluA3的表达。接着作者通过对监狱中暴力犯罪人群进行基因分析，发现rs3216834-10G/11G在暴力犯罪人群中频率明显升高（图2）。
图2 SNP: rs3216834可以调节GluA3的表达且和暴力犯罪显著相关。
（图源 Peng SX, et al., Mol Psychiatry, 2022）
作者进一步利用小鼠模型来理解GluA3在攻击行为中的作用。行为学分析显示GriA3基因敲除小鼠具有明显的攻击行为。为了解释这一机制，作者在调控情绪的脑区（内侧前额叶皮层，mPFC）进行了电生理实验，结果表明GriA3基因敲除使突触AMPAR的功能受损且降低了椎体神经元的兴奋性（图3）。这正好解释了攻击行为产生的机制。
图3 GriA3基因敲除小鼠具有明显的攻击行为。在内侧前额叶皮层（mPFC）中，突触的兴奋性传递受损且椎体神经元的兴奋性降低。
（图源 Peng SX, et al., Mol Psychiatry, 2022）
为了进一步确定GriA3对攻击行为的影响，作者将表达GriA3蛋白的AAV注射到小鼠mPFC中，三周后检测行为学。结果显示，在mPFC中重新表达GriA3显著减低小鼠的攻击行为。因此，这项研究发现GriA3对攻击行为产生起了重要作用（图4）。
图4 在敲除小鼠中将GriA3重新表达在mPFC中会降低小鼠的攻击行为
（图源 Peng SX, et al., Mol Psychiatry, 2022）
图5 文章总结图：A. 病人家系中中发现的可以引起功能缺失的罕见突变。B. GRIA3上一个SNP和监狱中暴力罪犯显著相关且可以影响该基因的表达。C. 基因敲除小鼠明显具有攻击，mPFC脑区突触兴奋性传递受损，椎体神经元的兴奋性降低，将GriA3重新表达在mPFC中会降低小鼠的攻击行为
（图源 Peng SX, et al., Mol Psychiatry, 2022）
该研究使用突变小鼠和人类样本，证明AMPAR亚基GluA3的功能障碍会导致攻击行为的产生，发现mPFC中突触 AMPAR功能的减少可能是攻击行为的神经基础。因此，该研究表明GluA3或更普遍地说是 AMPAR，是治疗攻击的潜在靶点。作者推测，诸如安帕金之类的AMPAR增强剂是否可以改善患有 GRIA3 LoF突变体或携带rs3216834-10G/11G等位基因的患者有待研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8
通讯作者：石云（左），柳娜（中），杨建军（右）。
（照片提供自：石云/柳娜/杨建军团队）
通讯作者介绍与招聘：石云团队近年在国际知名杂志，如Nature、PNAS、Mol Psychiatry、Neuron、Nature Communications、Cell Reports等发表了多篇关于神经可塑性、神经与精神疾病、新型离子通道领域研究论文。欢迎具有分子生物学、离子通道、电生理和神经环路研究背景的优秀博士加入课题组开展博士后研究，待遇优厚。有意者请联系石云教授（shiyun@gdiist.cn），长期有效。
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参考文献（上下滑动阅读）
1.Lorenz K. On aggression. 1st edn New York: Harcourt 1966.
2.Filley CM, Price BH, Nell V, Antoinette T, Morgan AS, Bresnahan JF et al. Toward an understanding of violence: neurobehavioral aspects of unwarranted physical aggression: Aspen Neurobehavioral Conference consensus statement. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001; 14(1): 1-14.
3.Lischinsky JE, Lin D. Neural mechanisms of aggression across species. Nat Neurosci 2020; 23(11): 1317-1328.
4.Waltes R, Chiocchetti AG, Freitag CM. The neurobiological basis of human aggression: A review on genetic and epigenetic mechanisms. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2016; 171(5): 650-675.
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本文完
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