Alzheimers Dement︱申勇团队提出中国阿尔兹海默病的血液诊断新标准

撰文︱高   峰

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

目前老年痴呆的准确诊断特别是早期诊断非常困难。虽然约为70%的老年痴呆患者主要由阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）导致，但是目前基于神经功能量表的检查难以进行AD病理学机制的确诊及早期鉴别诊断[1, 2]误诊及漏诊严重影响了患者的早期干预以及临床药物试验的开展。同时由于绝大部分生物标记物的研究都是基于欧美人群（白种人），他们和中国人群在种族、遗传背景、生活方式等诸多方面存在重大差异[3-5]，所以在中国人群中开展痴呆队列研究，掌握我们自己的数据尤为重要。

2022年6月6日，中国科学技术大学附属第一医院申勇教授领衔的团队在国际阿尔茨海默病协会官方杂志《Alzheimer’s & Dementia》上在线发表了题为“A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer’s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study”的研究论文。该论文基于老年痴呆临床队列，首次系统性的在中国人群中研究了阿尔茨海默病核心生物标记物（core biomarkers）的变化。

2018年，在申勇教授的牵头及国内外多名领域内专家的指导下，“中国衰老与神经退行性疾病的研究队列”（China Aging and Neurodegenerative Initiative，CANDI）正式启动。该项目基于国际化平台建设标准，拟在中科大附属第一医院招募500人左右包括认知健康人群、轻度认知障碍、AD以及非AD痴呆患者在内的临床队列，并开展纵向随访。该队列秉承“A/T/N”（“A”为Aβ病理，“T”为磷酸化Tau病理，“N”为神经损伤）的研究框架，对纳入人群开展多维度认知量表测评与多模态神经分子影像数据采集（包括多序列高分辨核磁影像扫描、葡萄糖及淀粉样斑块正电子成像（PET）等）。建立了标准化样本库存储包括患者血液、脑脊液、尿液、粪便等样本，开展了血液与脑脊液的AD核心标记物β-淀粉样蛋白40（Aβ40）、Aβ42、tau蛋白与磷酸化tau蛋白（P-tau 181）的检测工作。

在这些研究中，相比已发表的西方人群数据，团队发现国人脑脊液的AD标记物含量与西方人群差别不大，而国人血浆中的P-tau 181含量较西方人群低2-3倍。通过对本队列的横向数据分析，该研究还发现脑脊液Aβ40、Aβ42以及P-tau 181在预测人脑内淀粉样蛋白沉积、区分AD与其它痴呆上有着非常优越的表现。但在外周血中仅P-tau 181对AD的诊断具有鉴别意义。这些结果表明结合生物标记物的AD临床诊断同样适应于中国人群。

虽然脑脊液检测或淀粉样蛋白PET检查具有极高的诊断能力，但是其侵入性、辐射性的特征、高昂的检测成本与特殊设备的需求在很大程度上限制了其在老年风险人群或轻度认知障碍人群中作为早筛早诊工具的应用。因此，价廉、高效且低创的诊断方式尤为重要。为了提升血液标记物的诊断能力，该研究通过机器学习的方式通过特征筛选队列临床研究指标包括年龄、性别、认知检测量表、APOE4携带情况以及结构核磁数据等，建立了新型的AD诊断模型，即结合P-tau 181与APOE4是否携带以及2个AD特征脑区皮层厚度的指标就能够大大提升诊断能力（图1）。这为实现大规模推广AD的早期筛查、精准临床药物试验纳入人群筛选提供了一种简便的诊疗模式。

图1 机器学习筛选有效提升血液标记物诊断能力的临床指标

（图源：Gao F, et al., Alzheimers Dement, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

目前“中国衰老与神经退行性疾病的研究队列”（CANDI）队列的纵向随访工作已全面启动，基于该队列的疾病及年龄分层特色，未来将与基础研究平台紧密结合，纳入并探索更多新型多组学诊断标记物在临床疾病中的转化及应用，并基于队列人群开展更精准的临床药物及干预试验项目。同时考虑到中国不同地域人群存在饮食习惯、生活环境上的差异，未来我们也要开展不同地域人群的多中心研究，为中国人群在衰老及神经退行性疾病的早筛、早诊、早治体系提供有效路径。

中科大附属第一医院脑衰老及脑疾病研究中心高峰副研究员、吕心怡主治医师与戴林斌博士后为文章共同第一作者，中科大生医部及一附院脑衰老中心申勇教授为本文的通讯作者。该研究的合作者包括首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心施炯教授和中科大附一院神经内科汤其强课题组、核医学科汪世存课题组、影像科邓克学课题组。本项目的开展得到了中科院战略先导B类、国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目基金的支持。

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参考文献（上下滑动阅读）  

[1] Rossor, M.N., et al., The diagnosis of young-onset dementia. Lancet Neurol, 2010. 9(8): p. 793-806.   

[2] Black, R., et al., Scales as outcome measures for Alzheimer's disease.Alzheimers Dement, 2009. 5(4): p. 324-39.

[3] Howell, J.C., et al., Race modifies the relationship between cognition and Alzheimer's disease cerebrospinal fluid biomarkers. Alzheimers Res Ther, 2017. 9(1): p. 88.

[4] Garrett, S.L., et al., Racial Disparity in Cerebrospinal Fluid Amyloid and Tau Biomarkers and Associated Cutoffs for Mild Cognitive Impairment. JAMA Netw Open, 2019. 2(12): p. e1917363.

[5] Xiong, C., et al., Racial differences in longitudinal Alzheimer's disease biomarkers among cognitively normal adults.Alzheimers Dement, 2022.

本文完