J Neurosci︱叶冰研究组揭示大脑皮层增厚过程的分子机制
撰文︱杨 涛
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
大脑皮层可粗分为浅层和深层。在大脑的发育过程中，兴奋性神经元在大脑皮层的深层底部产生后向皮层表面迁移，最终停留在正在发育的皮层的表面，从而扩展大脑皮层[1]。迁移中的神经元如何穿越皮层中之前积累的神经元、而停在皮层的最外侧[2]，是个重要的发育神经科学的问题。目前对迁移中的神经元如何穿越之前积累的神经元了解较多[3]，但对这些神经元如何最终停在皮层的最外侧所知甚少。
近日，密西根大学（University of Michigan，Ann Arbor）的叶冰研究组在Journal of Neuroscience发表了题为 “Migrating pyramidal neurons require DSCAM to bypass the border of the developing cortical plate” 的论文，报道了唐氏综合症细胞粘附分子（Down Syndrome Cell Adhesion Molecule，简称DSCAM）确保迁移的神经元穿越皮层中之前积累的神经元、进入边缘层（marginal zone），从而扩展皮层。没有DSCAM，神经元会停在皮层内部，则没有使皮层变厚、并增加皮层的神经元密度。这项研究在密西根大学完成，杨涛博士为第一作者，叶冰博士为通信作者。
人类的DSCAM（Down Syndrome Cell Adhesion Molecule）基因位于第21条染色体。携带三条该染色体导致唐氏综合症（Down Syndrome）[4, 5]。DSCAM 的功能降低与一些自闭症相关[6, 7]。失去了DSCAM的小鼠动作变得像一只惊恐小猫，获得“Scaredy Cat”的绰号[8]。
在本项研究中，杨涛等人就是在这种DSCAM突变小鼠上发现的变薄的大脑皮层（图1, bottom panel）。进一步研究发现，皮层变薄不是因为神经元数量的减少，而是神经元在皮层浅层的密度增加（图1, middle panel）。这一发现提示，DSCAM决定了神经元结束迁移的最终位置在已有皮层的外侧（图1, top panel）。为了研究发育中的神经元如何脱离迁移的轨道完成迁移，叶冰研究组在激光共聚焦显微镜的基础上构建了的脑片培养系统。他们利用胎盘内电转导的方法标记了迁移的神经元，并用延时摄影技术记录被标记的神经元完成迁移时的行为。出乎意料的是，他们观察到迁移的神经元越过了发育中的皮层、停在了皮层外侧的边缘层（marginal zone）（图1, top panel），这使得边缘层的一部分加入皮层，使皮层加厚。
图1 迁移的锥形神经元最终位置和皮层厚度的关系
（图源: Yang T. et al. J Neurosci, 2022）
有趣的是，在DSCAM缺失的小鼠皮层中，神经元迁移在皮层的内侧就停止了，没有进入边缘层，没能使皮层增厚（图1, right panel）。而且DSCAM缺失的皮层中，新的神经元停在之前积累的神经元附近导致神经元密度增高。这样，延时摄影的结果解释了之前在突变小鼠中的发现。因此，可以得出结论DSCAM的表达直接影响了皮层厚度和神经元的密度。
DSCAM是如何促使神经元穿越发育中的皮层而完成迁移的呢？杨涛等人发现，虽然DSCAM是细胞粘附分子，但它却可以阻挡了其它更强的细胞粘附分子的功能，导致皮层的粘附性下降，使迁移的神经元不滞留在皮层内，从而越过之前到达的神经元、停在皮层外侧的边缘层。
这项工作发现了发育中的大脑皮层的浅层神经元（皮层第2、第3和第4层）通过表达DSCAM而降低细胞之间的粘附，使得迁移中的神经元可以越过之前到达的神经元、停在皮层外的边缘层，从而增加皮层厚度。早前，利用放射性同位素的标记，人们已经了解大脑皮层的发育符合inside-out rule，先产生的神经元会停在更深层的位置，后产生的神经元会停在浅层的位置。本研究发现迁移的神经元（pyramidal neuron）会越过整个发育中的皮层（cortical plate），停在皮层外侧的边缘层（marginal zone）。这样迁移神经元就越过了所有之前的神经元，而它后面的神经元又会超过这个神经元。这样就吻合之前的观察，解释了皮层inside-out形成的方式。通过对DSCAM突变小鼠的研究，作者进一步发现，神经元迁移结束的位置直接影响了神经元之间的纵向的距离（图1, top panel），从而直接影响了皮层的厚度（图1, bottom panel）。
之前，对于迁移的神经元何时何地停止radial migration缺乏了解，更不知道神经元如何确定其在皮层中的位置（positioning）。这使得作者对于很多发育相关的疾病无法展开研究，如唐氏症、自闭症、很多早发的癫痫。这项工作直接描述了神经元radial migration结束并且定位在皮层中的过程，填补了空白。由于DSCAM与唐氏综合症和自闭症相关，DSCAM突变又直接导致了positioning的错误，此项工作为理解这类疾病的致病机理提供了线索。
原文链接：https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0997-21.2022
叶冰课题组合照
（照片提供自：叶冰课题组）
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参考文献（上下滑动阅读）
[1] Molyneaux BJ, Arlotta P, Menezes JR, Macklis JD (2007) Neuronal subtype specification in the cerebral cortex. Nat Rev Neurosci 8:427-437.
[2] Ohtaka-Maruyama C, Okado H (2015) Molecular Pathways Underlying Projection Neuron Production and Migration during Cerebral Cortical Development. Front Neurosci 9:447.
[3] Rakic P (1988) Defects of neuronal migration and the pathogenesis of cortical malformations. Progress in brain research 73:15-37.
[4] Yamakawa K, Huot YK, Haendelt MA, Hubert R, Chen XN, Lyons GE, Korenberg JR (1998) DSCAM: a novel member of the immunoglobulin superfamily maps in a Down syndrome region and is involved in the development of the nervous system. Hum Mol Genet 7:227-237.
[5] Agarwala KL, Nakamura S, Tsutsumi Y, Yamakawa K (2000) Down syndrome cell adhesion molecule DSCAM mediates homophilic intercellular adhesion. Brain research Molecular brain research 79:118-126.
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