Mol Neurobiol︱刘振华课题组揭示DNAJ家族基因在帕金森病中的作用

撰文︱张凯琳

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是常见的神经退行性疾病之一，目前认为遗传因素、环境因素与年龄老化在PD发生发展过程中起了重要作用[1]。DNAJ蛋白，又称为热休克蛋白40（Hsp40），是Hsp70蛋白的分子伴侣，可以辅助Hsp70行使多种功能，包括蛋白质合成、折叠、组装、运输、降解、聚集的各个过程[2-5]，在代谢紊乱、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等多种疾病中发挥着重要作用[6-8]。DNAJ蛋白家族成员众多，且结构多样，研究表明DNAJ家族基因与PD等神经退行性疾病有关，然而目前尚无研究在PD患者中对DNAJ家族所有基因进行全面的遗传分析。

2022年6月17日，中南大学湘雅医院刘振华课题组在Molecular Neurobiology在线发表了题为“Genetic analysis of HSP40/DNAJ family genes in Parkinson’s disease: A large case-control study”的研究论文，探究了DNAJ家族全部基因在PD中的作用。博士研究生张凯琳、潘宏旭为论文共同第一作者，中南大学湘雅医院唐北沙教授、郭纪锋教授、李津臣教授为论文重要参与作者。在此项研究中，作者发现DNAJC26基因与PD显著相关，DNAJB2等9个基因与PD提示性相关。

为了全面系统地探究DNAJ家族基因与PD的关系，作者运用新一代测序技术（next-generation sequencing，NGS）对3879例PD患者和2931例健康对照进行了49个DNAJ家族基因的遗传学分析。其中，作者对1917例散发早发PD（sEOPD）或家族性PD（FPD）患者以及1652例健康对照进行了全外显子组测序（whole-exome sequencing，WES），并对1962例散发晚发PD（sLOPD）患者和1279例健康对照进行了全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）。

作者通过对上述测序结果进行生物信息学分析，获得了49个DNAJ家族基因共1617个罕见非同义突变，并进一步分层为罕见错义变异（Missense）、罕见有害错义变异（Dmis）、功能缺失变异（LoF）等，随后利用SKAT-O对每个基因的不同变异集进行了负荷分析并发现：在sEOPD和FPD队列中，DNAJC26基因与PD显著相关，DNAJB2和DNAJC18基因与PD提示性相关；在sLOPD队列中，DNAJC2、DNAJC10、DNAJC22、DNAJC24、DNAJC27、DNAJC28、DNAJC29基因与PD提示性相关（表1）。

表1 显著性或提示性相关的DNAJ家族基因在PD中的作用分析

（图引自：Zhang, KL, et al., Mol Neurobiol, 2022）

作者还进一步对DNAJC26、DNAJB2以及DNAJC18基因中检测到的罕见有害变异与各蛋白结构域的关系绘制了模式图（图1），由该图可以看出，各基因中的罕见有害变异更倾向于聚集在蛋白结构域区域，提示这些蛋白结构域的功能损害可能影响PD发病。

此外，作者还分析了DNAJC26基因变异与发病年龄的关系，结果发现携带有该基因罕见有害变异的PD患者发病年龄显著低于未携带者。

这些研究结果显示：DNAJ家族蛋白与PD相关，且不同的DNAJ蛋白分别影响sEOPD、FPD、sLOPD发病，提示了分子伴侣在PD发病中的重要作用。

图1 DNAJC26、DNAJB2和DNAJC18基因罕见有害变异

（图引自：Zhang, KL, et al., Mol Neurobiol, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，作者在两个大型中国PD队列中通过基因水平负荷分析研究了DNAJ家族基因在PD中的作用，并发现sEOPD和FPD患者中出现DNAJC26罕见变异的显著富集。作者还发现sEOPD和FPD队列中出现DNAJB2和DNAJC18与PD的提示性关联，以及sLOPD队列中出现DNAJC2、DNAJC10、DNAJC22、DNAJC24、DNAJC27、DNAJC28和DNAJC29基因与PD的提示性关联。然而，作者未能重复既往研究中发现的其他DNAJ家族基因与PD的关联。

总之，该研究强调了分子伴侣在PD发病机制中的作用，但这些基因在PD中的作用需要进一步在更大的PD队列或功能实验中进行验证。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35715682/

人才招聘
【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)【2】“ 逻辑神经科学 ”诚聘副主编/编辑/运营岗位（在线办公）【3】“ 逻辑神经科学 ”诚聘编辑/运营岗位 ( 在线办公)

往期文章精选【1】Nat Neurosci︱表征研究突破！疼痛个体的大脑表征差异【2】Front Aging Neurosci︱樊东升团队聚焦NK细胞在帕金森病中的病理作用【3】Neurosci Bull︱郑芳课题组揭示星形胶质细胞来源的HMGB1在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的重要作用【4】J Neurosci︱叶冰研究组揭示大脑皮层增厚过程的分子机制【5】Sci Adv︱杨雄里院士团队揭示自感光视网膜神经节细胞在近视形成中的重要作用【6】Front Cell Dev Biol | 黄志超团队在唐氏综合症发育过程中寻找关键神经病变【7】Nature︱去甲肾上腺素在学习过程中的双重作用【8】Nat Neurosci︱刘胜/刘奕志/向孟清团队研究证实成年灵长类存在活跃的神经发生现象【9】Alzheimers Dement︱申勇团队提出中国阿尔兹海默病的血液诊断新标准【10】Mol Psychiatry︱石云/杨建军/柳娜团队揭示谷氨酸受体缺陷引起人类攻击行为的新机制

优质科研培训课程推荐【1】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会 8月6-7日 腾讯会议

参考文献（上下滑动阅读） 

[1] MARRAS C, CANNING C G, GOLDMAN S M. Environment, lifestyle, and Parkinson's disease: Implications for prevention in the next decade [J]. Mov Disord, 2019, 34(6): 801-11, http://dx.doi.org/10.1002/mds.27720

[2] KAMPINGA H H, CRAIG E A. The HSP70 chaperone machinery: J proteins as drivers of functional specificity [J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2010, 11(8): 579-92, http://dx.doi.org/10.1038/nrm2941

[3] FAUST O, ABAYEV-AVRAHAM M, WENTINK A S, et al. HSP40 proteins use class-specific regulation to drive HSP70 functional diversity [J]. Nature, 2020, 587(7834): 489-94, http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2906-4

[4] ROSENZWEIG R, NILLEGODA N B, MAYER M P, et al. The Hsp70 chaperone network [J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2019, 20(11): 665-80, http://dx.doi.org/10.1038/s41580-019-0133-3

[5] LIU Q, LIANG C, ZHOU L. Structural and functional analysis of the Hsp70/Hsp40 chaperone system [J]. Protein science : a publication of the Protein Society, 2020, 29(2): 378-90, http://dx.doi.org/10.1002/pro.3725

[6] DIANE A, ABUNADA H, KHATTAB N, et al. Role of the DNAJ/HSP40 family in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes [J]. Ageing research reviews, 2021, 67: 101313, http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2021.101313

[7] KOTLARZ A, TUKAJ S, KRZEWSKI K, et al. Human Hsp40 proteins, DNAJA1 and DNAJA2, as potential targets of the immune response triggered by bacterial DnaJ in rheumatoid arthritis [J]. Cell stress & chaperones, 2013, 18(5): 653-9, http://dx.doi.org/10.1007/s12192-013-0407-1[8] VILARINO-GUELL C, RAJPUT A, MILNERWOOD A J, et al. DNAJC13 mutations in Parkinson disease [J]. Human molecular genetics, 2014, 23(7): 1794-801, http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt570

本文完