Nat Neurosci︱表征研究突破！疼痛个体的大脑表征差异

撰文︱吴   雁

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

精准医学已经成为当今国际生物医学领域的一个主要潮流，并正在不断地推动和实践着现代医学史上最重要的变革。精准医学的战略目标：即建立一个重视个体差异、尤其是在分子水平上的个体差异的新型生物医学研究和临床实践体系。

由于大脑对疼痛的多维体验来自高度分布的过程，包括通过多种途径上升到大脑皮层的痛觉输入的串行和并行处理[1-3]。疼痛处理的分布特性反映在以下事实中：一些大脑区域在疼痛研究中得到了一致的报道（例如初级和次级体感觉皮质（S1、S2），中扣带皮层（MCC）、丘脑和岛叶），而一些不太一致的报道（例如前额叶区域、小脑和基底神经节）[3-4]。这些区域可能在疼痛中发挥着不同的、复杂的功能作用。因此，将一组大脑区域视为一个固定的核心疼痛系统是一种过于简单化的观点。例如，已知对疼痛处理很重要的脑区病变，如S2、前岛叶和后岛叶或前扣带皮层（ACC），通常不影响感知疼痛的能力[6-7]，提示大脑的疼痛处理具有退化的特征：疼痛可能是多种通路活动的一种功能，个体之间可能存在差异。

此外，疼痛可以由多种因素调节，包括注意力、情绪状态、社会环境、过去的经历、性和其他因素。这些外部和内部因素，以及个体在个性、自我调节和应对能力等方面的差异，可能会使某些大脑系统对不同个体的疼痛具有不同的重要性，从而导致个体之间疼痛处理和治疗效果的差异，理解这种变异对于从个体层面理解疼痛的原因和含义至关重要。尽管对于基础科学和临床科学来说，理解大脑表征疼痛的个体差异是很重要的，但目前尚不清楚的是，在个体中，哪个大脑区域对疼痛的表征更一致，哪个大脑区域对疼痛的表征更多变。

人们对个性化的（或具体的）大脑测绘越来越感兴趣——先前的研究已经揭示了个体独特的大脑特征可能在群体层面的分析中丢失了[8-9]。这种个性化方案不仅有助于理解疼痛感知和调节的神经机制，而且还有助于确定个性化的干预目标，并对治疗计划和选择做出更好的决定。

近期，韩国成均馆大学水原基础研究所同时也是智能精准医疗融合系的Choong-Wan Woo团队在Nature Neuroscience上发表了题为“Individual variability in brain representations of pain”的最新研究文章，阐明了哪些大脑系统在疼痛处理的个体间变异性，该研究为疼痛的个性化脑成像和临床干预开辟了一条道路。

研究者首先通过对404名参与者的数据拟合了线性向量回归（SVR）模型，创建了404个个性化疼痛预测图（图1a），并使用每个预测图5000次迭代的bootstrap测试确定了重要的预测特征，确定了21个脑区对疼痛预测很重要（图1c）。21个疼痛预测区域包括（按字母顺序）：前MCC（aMCC），（2）前中岛叶（AMIns），（3）前中盖（AMOp），（4）基底神经节（BG），（5）背外侧前额叶皮层（dlPFC），（6）背外侧岛叶后部（dpIns），（7）左小脑（leftCERB），（8）外侧丘脑（LThal），（9）颞中区（MT），（10）中丘脑（MThal），（11）前丘（PCun），（12）后MCC（pMCC），（13）右小脑（rightCERB），（14）次级体感皮层（S2），（15）辅助运动区（SMA），（16）感觉运动皮层（SMC），（17）上脑干（upperBS），（18）蚓部，（19）视觉皮层（visual），（20）腹外侧前额叶皮层（vlPFC）和（21）腹内侧前额叶皮层（vmPFC）（图1）。结果分析表明个性化模型的预测精度高于基于群组的模型。

图1 分析概述和重要的疼痛预测区域

（图源：Lada Kohoutová, et al.,Nat Neurosci, 2022）

作者进一步对个体变异性的单因素分析发现，虽然大脑区域在人们对疼痛的预测中具有一致的作用，但是这些区域疼痛相关的功能作用和/或功能地形图存在显著的个体差异（图2）。本研究通过对个体变异性多因素更进一步发现比较了跨区域的个体间变异性（图3）。结合单变量和多变量分析的结果，作者发现在个体中表现出稳定模式的大脑区域主要是那些从脊髓丘脑通路接收直接输入的区域，包括MCC (aMCC和pMCC)、SMC、SMA和岛叶(dpIns和AMIns)。相反，不同个体表现出不同模式的大脑区域是前额叶和小脑区域，包括vlPFC、vmPFC、蚓部和rightCERB。在这些区域中，MCC在单变量和多变量分析结果中都具有最稳定的预测权重。单因素分析和多因素分析的结果也有轻微的差异。特别是MThal在单变量分析中具有最多的变量表示，而在多变量分析中它低于中值（即变量较少）。

图2 单因素分析预测权重的个体变异性。

（图源：Lada Kohoutová, et al.,Nat Neurosci, 2022）

图3 使用代表性相似性分析对预测权重的个体变异性进行多变量分析。

（图源：Lada Kohoutová, et al.,Nat Neurosci, 2022）

接下来，该研究使用非参数等级相关性Kendall 's τ A来比较个体间的区域差异分布，以识别在个体间表现出相似表征距离模式的大脑区域集群。将21个疼痛预测区域识别为以下集群（图4）：集群1为aMCC、pMCC、SMA和SMC；集群2为左cerb、右cerb、蚓部和视觉皮层；集群3为dpIns和S2；集群4为AMIns和AMOp；集群5为vlPFC和dlPFC；以及第6组的MThal、LThal和upperBS。此外，BG、MT、PCun和vmPFC分别构成了一个独立的集群。通过计算集群的平均残差表征距离，vmPFC和d/vlPFC集群显示区域集群之间的距离最大，aMCC/pMCC/SMA/SMC和S2/dpIns集群显示最小的距离（图2b）。功能性磁共振成像（fMRI）数据中为每个个体训练疼痛预测模型，基于独立静息态fMRI数据集衍生的主梯度图，计算了区域集群的平均主梯度（n = 59）。结果表明疼痛表征在个体间变化较大的区域是位于主梯度顶部的高阶跨模态区域，而那些在个体之间稳定变化的区域是位于皮层层次底部的单模态感觉区域。本研究提供的区域集群具有很大的研究潜力，最终可用作基于大脑的疼痛生物分型或个性化临床干预的目标。

图4 基于表征距离模式的疼痛预测脑区聚类

（图源：Lada Kohoutová, et al.,Nat Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

总之，作者提供了一个重要的疼痛预测脑区域的全面列表，并根据它们的个体间变异性描述它们，阐明了哪些大脑系统在疼痛处理的个体间变异性。本研究旨在通过提供脑靶点，为进一步开发个体化临床干预和疼痛表征个体的脑分型奠定基础，从而逐步实现个体化疼痛脑成像。

本研究虽然有很大的应用前景，但有几个局限性。首先，尽管作者进行了非线性空间归一化，但即使大脑在解剖学上是对齐的，个体间的功能地形也存在显著差异。这种变异性可能导致我们在前额叶和其他区域观察到的更高水平的个体变异性。为了进一步解决这个问题，未来的研究可以使用功能对齐方法。此外，每个受试者的数据量相对较小，且各研究之间存在差异，这可能会对个性化模型的稳健性和可靠性产生潜在的负面影响。再者，这项研究只涉及疼痛体验的一个维度，即疼痛强度。虽然疼痛强度通常与其他方面(如不愉快)有很高的相关性，但本研究并没有明确考虑疼痛的其他方面。因此，当将目前的发现应用于疼痛体验的其他维度时，需要谨慎。还有，由于fMRI相对较低的时间分辨率，如刺激的预期可能无法很好地解决，从而可能影响个体间的可变性。因此，未来的研究可能受益于使用其他方式，如脑电图、皮层脑电图或脑磁图。最后，由于缺乏更全面的表型和遗传数据，作者无法完全检验本研究中观察到的主体间变异的起源和意义。这提出了一个重要的问题，即应该在未来的研究中通过收集大量详细的表型数据和其他可能与个体变异有关的措施来解决。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35637368/

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完