J Neuroinflammation 综述︱细胞焦亡在眼科疾病发病机制中的作用及治疗前景

撰文︱陈美霓，容蓉

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

细胞焦亡（pyroptosis）是一种细胞程序性死亡方式，表现为细胞膜快速破裂，导致细胞内容物以及促炎细胞因子IL-1β和IL-18等的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡通过抑制细胞内病原体复制和诱导免疫细胞清除病原体参与先天免疫应答。当焦亡不受控制时，邻近细胞和组织的炎症反应被激活，进一步加剧炎症损伤。当眼内环境紊乱时，先天免疫系统在血视网膜屏障的帮助下通过早期免疫反应来维持和控制眼的稳态和视觉功能。既往研究认为，眼部疾病的进展和预后主要归因于细胞凋亡和坏死。然而，随着生物技术的发展和对细胞死亡的深入研究，研究人员发现参与眼部疾病进展的眼部细胞不仅会发生细胞凋亡和坏死，而且还表现出其他细胞死亡形式的特征，如细胞焦亡。许多研究证据表明，细胞焦亡与包括年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病变、艾滋病相关的人类巨细胞病毒视网膜炎、干眼症、角膜炎、葡萄膜炎和白内障在内的多种眼部疾病的的发生和进展密切相关。因此，深入了解细胞焦亡的信号通路及其在眼科疾病进展中的角色，对眼科疾病的治疗具有重要意义。

2022年7月14日，中南大学湘雅医院眼科中心的夏晓波教授团队在《Journal of neuroinflammation》上发表了题为“Spotlight on pyroptosis: role in pathogenesis and therapeutic potential of ocular diseases”的最新综述文章，阐明了细胞焦亡在眼科疾病发病机制中的作用及治疗潜力。陈美霓博士、容蓉博士为该文章的共同第一作者，夏晓波教授为通讯作者。

一、细胞焦亡的特征

从形态学上看，细胞焦亡的特征主要有细胞膜破裂，细胞肿胀，DNA断裂和染色质凝聚[1]。在以上形态学变化的过程中焦亡细胞的核膜保持完整，这是细胞焦亡形态学上区别于其他细胞死亡方式的一个重要特点[2]。除了形态学特征，一些分子蛋白也有助于区别焦亡与其他细胞死亡方式，例如：参与炎症小体（inflammasome）形成的NLR家族蛋白，AIM2，Pyrin；焦亡的重要执行蛋白caspase-1以及膜孔形成蛋白gasdermin家族蛋白。但值得注意的是，有研究揭示了从前被认为是凋亡标志蛋白的caspase-3和caspase-8也参与了焦亡的激活过程。

表1不同细胞死亡方式特点的比较

（表源：Chen et al., J Neuroinflammation, 2022）

二、细胞焦亡的信号通路

目前认为主要有两条信号通路介导了细胞焦亡的发生，分别是炎症小体依赖性通路和炎症小体非依赖性通路。

炎症小体是一组胞质内的蛋白复合物，它一般由三个组分组成：受体蛋白（receptor/sensor），接头蛋白（adaptor），效应蛋白（effector）[3]。在病原体、细菌等信号的刺激下，细胞内的受体蛋白，比如NLR家族、AIM2、Pyrin识别这些信号，通过接头蛋白ASC与效应蛋白pro-caspase-1结合后形成炎症小体，并把pro-caspase-1转化为生物活性形式[4]。值得注意的是，NLR家族中的NLRC4和NLRP1b可以不需要接头蛋白ASC直接与pro-caspase-1结合。而NLRC4需要在神经元凋亡抑制蛋白NAIP的帮助下形成炎症小体[5]。

（一）炎症小体依赖性通路

炎症小体依赖性通路分为：经典途径即caspase-1依赖途径（CASP1-dependent pathway）以及非经典途径即caspase-1非依赖途径（CASP4/5/11-dependent pathway）。

在经典途径中，活化的caspase-1一方面切割膜孔形成蛋白GSDMD，形成GSDMD-N和GSDMD-C，GSDMD-N与细胞膜上的磷脂蛋白结合后形成跨膜孔洞，导致K+外流和水分子内流，导致细胞肿胀、细胞破裂，释放细胞内容物，诱导焦亡发生；另一方面，活化的caspase-1对pro-IL-1β和pro-IL-18进行切割，形成具有生物活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，导致宿主炎症反应进一步放大[6, 7]。

在非经典途径中，细胞外刺激因素被caspase-4/5/11识别，激活的caspase-4/5/11直接剪切GSDMD并引发细胞焦亡。由于caspase-4/5/11无法剪切pro-IL-1β以及pro-IL-18，因此非经典途径中炎性因子的成熟仍需要caspase-1的帮助。当GSDMD-N形成的膜孔导致的K⁺外流，使 NLRP3炎症小体被激活，从而激活caspase-1，造成进一步的炎症反应。此外，caspase-11也可以裂解Pannexin-1，诱导ATP释放和P2X7R通道的开放引起钾离子外流，从而激活NLRP3炎症小体[1, 8, 9]。

图1细胞焦亡炎症小体依赖性途径

（图源：Chen et al., J Neuroinflammation, 2022）

（二）炎症小体非依赖性通路

既往研究普遍认为caspase-3/8是细胞凋亡的标志性蛋白，但是越来越多的研究表明caspase-3/8在细胞焦亡中起重要作用。在化疗药物、TNF、病毒、凋亡蛋白apoptin等刺激下，激活的caspase-3能够裂解GSDME，GSDME-N在细胞膜上形成孔洞，诱导细胞焦亡[10, 11]。caspase-8作为caspase-3的上游因子，在细胞焦亡中发挥多重作用：首先，它可以直接裂解GSDMD和GSDMC诱导细胞焦亡[12]；其次，caspase-8可以影响NLRP3炎症小体的启动、激活和组装步骤[13]；再次，caspase-8作用于CASP3的上游，调节细胞凋亡。 caspase-8属于Bcl-2家族的Bid切割成 “tBid”。 tBid迁移到线粒体后，在线粒体表面产生Bax/Bak孔，导致线粒体外膜通透化(MOMP)，引起cyt c（细胞色素c）释放，激活caspase-3和caspase-9，有助于caspase-3/GSDME通路的激活[14, 15];最后，caspase-8可以对焦亡的pro-IL-1β进行切割，帮助其获得生物活性[16]。在caspase-1缺失的情况下，IL-1β的非典型的活化方式是由caspase-8进行的，但是这种方式的效率低于经典的caspase-1激活方式。

除了caspase-3/8调控的细胞焦亡通路，gasdermin家族蛋白GSDMA/B/D/E，被证实在一些特定病原体或酶的作用下可以直接被激活裂解，导致焦亡的发生。

图2细胞焦亡炎症小体非依赖性途径

（图源：Chen et al., J Neuroinflammation, 2022）

三、细胞焦亡与眼科疾病发生进展的关系

（一）视网膜疾病

1. 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy）：糖尿病视网膜病变的病情进展与多种重要眼部细胞发生细胞焦亡相关，如：视网膜微血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞、周细胞、小胶质细胞、Müller细胞。目前，在糖尿病视网膜病变模型中，细胞焦亡的相关研究主要集中在NLRP3介导的炎症小体依赖性通路上。高血糖通过多种信号通路激活NLRP3炎症小体从而激活焦亡：首先，高血糖刺激线粒体产生活性氧（ROS），ROS能够直接激活NLRP3炎症小体的形成，而过多的ROS会导致线粒体损伤[17]。此外，有研究证据表明高糖环境能够抑制线粒体外膜上的VDAC1（电压依赖性阴离子通道1），从而抑制VDAC1调控的线粒体自噬，导致细胞内损伤的线粒体堆积，激活NLRP3通路[18]。另外，ROS还会激活TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白），使TXNIP迁移到线粒体中与凋亡信号调节激酶1 (ASK1)竞争硫氧还蛋白2（thioredoxin-2）的结合位点，使ASK1与thioredoxin-2分离，从而激活NLRP3相关焦亡的信号通路[19]。除此之外，miRNA在NLRP3及NLRP1调控的焦亡通路中有着重要作用，高糖环境可以通过影响miRNA的表达来调控下游的焦亡相关通路[20, 21]。此外，高糖环境可引起细胞膜上的connexin43通道开放，导致ATP向胞外流出，与P2X7R结合，引起K+外流和Ca2+内流，从而激活NLRP3[22]。

图3糖尿病视网膜疾病细胞焦亡信号通路

（图源：Chen et al. Journal of Neuroinflammation, 2022）

2. 年龄相关性黄斑变性（Age‑related macular degeneration）：视网膜色素上皮细胞（RPE）细胞焦亡与AMD的发病机制息息相关。AMD早期的标志物玻璃膜疣（drusen）的成分，比如淀粉样蛋白(Aβ)、补体成分、氧化脂质，被认为是RPE细胞焦亡的重要激活剂。首先，玻璃膜疣中的低密度脂蛋白（LDL）被氧化后破坏溶酶体，导致组织蛋白酶释放从而激活NLRP3[23]。氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）还通过引起ATP外流和ROS生成来激活NLRP3炎症小体[24]。玻璃膜疣中的补体成分（complement component）也可以通过破坏溶酶体和引起ATP外流来激活NLRP3[25]。玻璃膜疣中另一个重要成分淀粉样蛋白(Aβ)通过NADPH氧化酶(NOX，尤其是NOX4)和线粒体电子运输链促使细胞内ROS过度生成，从而激活NLRP3炎症小体[26]。Aβ还可以通过NF-kB的通路激活NLRP3的转录[27]。除了玻璃膜疣，由光感受器外节代谢产生的不溶性脂褐素（lipofuscin）会随着年龄在视网膜色素上皮细胞累积，通过引起溶酶体损伤释放组织蛋白酶或者ROS过度生成来激活NLRP3引起焦亡[28]。在干性AMD发展到晚期地图状萎缩时，科学家发现RPE中的DICER1基因表达降低，导致了其下游的一个Alu RNA无法被降解，Alu RNA的过载通过激活P2X7R受体、ROS过度生成来激活NLRP3炎症小体，也有研究表明AluRNA也可以通过NF-kB信号通路激活NLRP3的转录[29]。

图4年龄相关性黄斑变性细胞焦亡信号通路

（图源：Chen et al. Journal of Neuroinflammation, 2022）

3. 艾滋病相关的人类巨细胞病毒视网膜炎（AIDS-related human cytomegalovirus retinitis）：艾滋病相关的人类巨细胞病毒（HCMV）视网膜炎是由乙型疱疹病毒引起的一种威胁视力的视网膜疾病，主要累及未进行抗逆转录病毒治疗或疗效差的艾滋病患者，以及在进行器官移植或骨髓移植时免疫抑制的非艾滋病患者。此前，细胞凋亡被认为是艾滋病相关HCMV视网膜炎发病后视网膜病理发生的主要因素[30]。然而，研究发现在被小鼠巨细胞病毒（MCMV）感染的逆转录病毒诱导免疫抑制（MAIDS）小鼠眼中，只有4%的视网膜细胞发生凋亡，而与焦亡相关的分子表达显著增加[31]。更重要的是，尽管MCMV诱导的MAIDS小鼠视网膜细胞同时存在焦亡和凋亡两种死亡形式，但焦亡在全层视网膜坏死的进展中发挥主要作用[32]。当MAIDS小鼠存在焦亡相关基因（caspase-1、GSDMD或IL-18）缺陷时，MCMV感染仅导致RPE层增厚，而不能诱发全层视网膜坏死[32]。综上，焦亡可能是抑制MAIDS相关MCMV视网膜炎的一个有效靶点，该模型的进一步研究及其未来在艾滋病患者中的应用值得期待。

（二）青光眼（Glaucoma）

青光眼的疾病进展主要累及视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC），其焦亡相关通路同样涉及前文提及的线粒体自噬、ROS、connexin43/pannexin信号通路所激活的NLRP3/ NLRP1/ AIM2介导的炎症小体依赖性的细胞焦亡[33]。此外，视网膜缺血再灌注损伤触发视网膜释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1），HMGB1与TLR4结合，促进caspase-8的激活，进而调控NF-κB介导的NLRP3的激活[34]。Caspase-8还可以激活HIF-1α信号通路调控NLRP3/NLRP12/NLRC4共同作用，启动caspase-1/GSDMD介导的焦亡通路[35]。还有研究发现，高眼压会使谷氨酸释放增多与RGC上的谷氨酸受体结合，引起Ca²⁺大量内流和线粒体功能障碍，从而触发NLRP3炎症小体激活[36]。高眼压还可以促使星形胶质细胞或Müller细胞通过ATP/P2X7R/NLRP3途径释放ATP激活小胶质细胞，从而影响RGC死亡。除了视网膜神经节细胞，PM2.5，引发氧化应激激活NLRP3介导的小梁网细胞焦亡，导致高眼压[37]。

图5青光眼细胞焦亡信号通路

（表源：Chen et al., J Neuroinflammation, 2022）

（三）眼表疾病

由于眼表的解剖特点决定了会直接与外部环境中的刺激物、过敏原和病原体持续性接触，因此快速免疫反应对于其维持健康具有重要作用。研究发现眼表疾病如干眼症和角膜炎的发病机制涉及细胞焦亡。

干眼症患者的泪液呈高渗性，长期浸润在高渗性泪液中的角膜上皮细胞受到刺激后激活ROS下游的信号通路，从而引起NLRP3介导的细胞焦亡。还有研究发现，高渗条件下激活的ROS会导致线粒体DNA的氧化损害，而后激活DNA损伤相关的去泛素酶BRCC36。BRCC36除了上调NLRP3，还会下调NLRP6（焦亡负调控因子），从而进一步激活焦亡通路[38]。此外，研究者发现高渗条件还能通过激活caspase-8，导致NLRP3/6的不平衡及非典型的IL-1β的生成，从而激活细胞焦亡的发生。除了NLRP3，在干眼症模型中caspase-8还会促进NLRP12和NLRC4炎症小体之间的合作，激活GSDMD依赖的细胞焦亡[39]。

角膜炎的致病菌烟曲霉菌、绿脓杆菌以及致病病毒HSV-1可以诱导角膜上皮细胞焦亡的发生。烟曲霉菌可以通过IFN/JAK/STAT信号通路以及Pannexin1信号通路激活GSDMD焦亡[40]。而绿脓杆菌被证实可以激活经典和非经典途径的细胞焦亡[41, 42]。在HSV-1病毒感染的早期，NLRP3、NLRP12和IFI16炎症小体被激活，导致caspase-1、IL-1β和IL-18的表达升高，促进单核细胞和中性粒细胞募集到角膜的炎症部位，从而加剧角膜炎的炎症反应及临床症状[43]。

（四）葡萄膜炎（Uveitis）

葡萄膜炎是一种复杂的累及葡萄膜的眼部炎症性疾病。先天性和适应性免疫系统都参与了其炎症通路。先天性免疫系统在感染性葡萄膜炎中起主要作用，而非感染性葡萄膜炎主要是受适应性免疫系统的影响。天然免疫系统主要依赖于NLRs和TLRs等模式识别受体（PRRs），是宿主抵御微生物入侵的第一道防线。当PRRs识别到危险信号（PAMPs或DAMPs）时，先天免疫细胞或炎症小体被激活，在感染部位募集白细胞并增强细胞因子的释放，进而引起炎症的级联放大反应以消除入侵的病原体。适应性免疫系统包括细胞和体液免疫。当Naïve CD4+ T细胞被抗原肽刺激和特异性细胞因子触发时，能够分化成不同的效应T细胞亚群，如Th1, Th2和Th17。Th1释放的细胞因子（如IL-1、IL-18、IL-6）和Th17释放的细胞因子（如IL-17、IL-21、IL-22）会增加眼部淋巴细胞浸润和细胞因子的释放，从而形成眼部炎症微环境[44, 45]。

虽然有很多证据表明，细胞焦亡作为免疫系统的重要组成部分，其关键分子如炎症小体及细胞因子IL-1、IL-18在葡萄膜炎的发病过程中发挥了重要作用，但目前还没有直接的形态学证据表明葡萄膜炎的受累细胞发生了细胞焦亡。然而，已有研究发现，葡萄膜炎相关免疫疾病白塞病患者的肠上皮细胞有细胞焦亡的发生。且抑制焦亡关键分子炎症小体及细胞因子IL-1、IL-18有助于缓解葡萄膜炎的症状以及疾病进展[46]。因此，我们认为，细胞焦亡可能在葡萄膜炎的发病过程中发挥重要作用，并与葡萄膜炎期间眼部炎症的不断加剧相关。

（五）白内障（Cataract）

以晶状体混浊为特征的白内障是最常见的眼科疾病。当晶状体上皮细胞暴露于内源性和外源性氧化应激（包括光辐射和炎症因子）下，增多的ROS导致晶状体上皮细胞发生炎症小体依赖性细胞焦亡，从而引发晶状体浑浊[47]。

四、细胞焦亡相关的眼科疾病的潜在治疗靶点

焦亡在眼部疾病的发病和进展中的重要角色促使研究人员不断探索靶向焦亡途径相关蛋白如NLRP3、caspase-1、GSDMD和其他分子的抑制剂或小分子药物。本篇综述详细列举了同时在眼科疾病与其他领域疾病中能够靶向作用于细胞焦亡关键分子的药物。

表2焦亡相关的眼科疾病潜在治疗靶点

（表源：Chen et al., J Neuroinflammation, 2022）

五、总结与展望

随着研究的不断深入，程序性细胞死亡的一种重要模式——焦亡逐渐进入大众视野。细胞焦亡与其他细胞死亡方式相比有其特殊的形态学特征及关键蛋白分子，然而焦亡与其他细胞死亡方式往往存在动态的内在联系，未来着眼于不同细胞死亡方式之间的动态关系将对临床治疗的转化和应用有重大指导作用。焦亡在多种眼部疾病的发生发展中发挥了重要作用，如糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、艾滋病相关的HCMV视网膜炎、青光眼、干眼症、角膜炎、葡萄膜炎和白内障。因此，靶向焦亡的核心调控分子（NLRP3/caspase-1/gasdermin）可能成为干预眼科疾病发生发展的新策略。但目前已知的抑制剂与小分子药物的探索还仅仅局限于动物及体外模型，有效的临床试验还未推进。此外，以焦亡途径为靶点的基因治疗和纳米药物也具有良好的应用前景，是未来有望实现临床突破的研究方向之一。希望对焦亡和眼科疾病的基础研究的不断改进能够推动这些药物迅速、安全、成功地转化为临床实践，造福广大患者。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12974-022-02547-2

夏晓波教授

（照片提供自：中南大学湘雅医院眼科中心和眼科学湖南省重点实验室）

通讯作者课题组简介（上下滑动阅读） 

湘雅医院夏晓波教授团队，现有导师7人，其中博士生导师2人。研究团队依托中南大学湘雅医院眼科中心和眼科学湖南省重点实验室，针对青光眼、白内障、缺血性视网膜疾病等全球重要致盲性眼病开展基础研究及临床研究，创新致盲性眼病的诊疗技术，力求为重大致盲性眼病的精准治疗以及人类健康做出贡献。团队先后主持完成各类科研课题58项（国家级27项），进站经费超过2000万元，承担国际及国内临床药物多中心研究15项；发表科研论文200余篇(SCI论文150余篇)；出版著作12部，其中主编（或参编）了《眼科学实习指导》、《眼科学》、《临床三基训练》等国家统编教材及专著12本；获省、厅级科技成果奖10项；国家授权专利12项；主持湖南省研究生重大教改课题1项、临床案例库1项、湖南省《眼科学》一流课程1门，夏晓波教授获全国“宝钢优秀教师奖”。团队指导的研究生先后获得援非先进个人1人次、湖南省医师奖1人次、湖南省抗疫先进个人1人次、全国临床技能大奖赛特等奖1人次、全国大学生英语竞赛A类特等奖2人次、湖南省优秀博士毕业生2人次、国家奖学金20余人次等。

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