Cell Biosci 综述︱神经胶质细胞中的脂质代谢和储存：在大脑发育和神经退行性疾病中的作用
撰文︱华福洲，应俊，杨丹影
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
胶质细胞（neuroglia）和神经元之间的动态相互作用维持了大脑的正常功能，神经元的存活依赖于神经胶质的支持，而神经胶质易受神经炎症、氧化应激和衰老等病理因素的影响。作为第二富含脂质的器官，大脑含有大量的鞘脂（sphingolipids，SP）和胆固醇（cholesterol），它们参与突触形成和神经发生、冲动传递，与大脑的发育和维持以及许多其他细胞过程的正常进行有着千丝万缕的联系。然而，脑内脂质代谢受损引起的脂质积聚或脂毒性代谢物的产生可能进一步引发中枢神经系统疾病和损伤。神经退行性疾病以进行性神经元功能障碍和死亡为特征，尽管在神经退行性疾病的大脑模型中，脂质积累和进一步的脂滴产生已经被观察了很长时间，但近年来脑脂滴研究的动态发展表明，其在神经退行性疾病的发展和进展中的作用此前被低估。神经元和胶质细胞内脂质代谢的动态变化导致了脂质积累和脂滴（Lipid droplets，LDs）的形成，然而它们在大脑中的作用在很大程度上仍未被探索。
2022年7月13日，南昌大学第二附属医院的华福洲团队在Cell & Bioscience期刊上在线发表了题为“Lipid metabolism and storage in neuroglia: role in brain development and neurodegenerative diseases”的最新综述文章。该综述总结了不同类型脑细胞中脂质代谢与积累的调节，通过对促进脂滴形成的病理因素的解读，提出了神经胶质细胞内脂质积累在神经退行性疾病发病机制中的潜在作用，为今后神经退行性疾病的研究提供了新方向。
一、大脑与神经胶质细胞内的脂质代谢和储存
1、过量的游离胆固醇通过胆固醇酰基转移酶（ACAT）转化为胆固醇酯(CE)，随后在细胞内LDs中积累或排出到细胞外环境中[1]，现有证据表明，游离胆固醇和胆固醇酯之间的平衡是控制淀粉样蛋白生成的关键参数。
2、主要的生物活性鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂和Sph-1-磷酸（S1P），其中神经酰胺是生物合成和分解代谢的中心点。脂肪酰基辅酶A合成酶ACSL5与所有神经酰胺协同作用，将具有生物活性的神经酰胺分离成酰基神经酰胺并储存在LDs中，可能是一种抑制神经酰胺介导的细胞凋亡的保护机制。
3、活跃的神经元细胞会产生过量的脂肪酸，过量的FAs通过载脂蛋白运输到星形胶质细胞中，星形胶质细胞富含LDs，比神经元更不易受到有害的ROS活性的影响[2]，被认为是大脑中FAs储存和代谢的主要场所。
本章节以几种大脑内主要脂质为切入点，作者分别讨论了星形胶质细胞和小胶质细胞内的脂质代谢，并以与脂质储存相关的独立细胞器——脂滴（LDs）作为桥梁，提出脑内脂质代谢受损引起的脂质积聚或脂毒性代谢物的产生可能进一步引发中枢神经系统疾病和损伤。在压力下这种脂质积聚对大脑是有保护作用还是有害作用，一直存在争议，虽然LDs与神经退行性变之间的联系已被证实，但LDs在大脑中的作用相对尚未研究。
二、促进神经胶质储存的病理因素
1、炎症与氧化应激：小胶质细胞是中枢神经系统中最活跃的细胞群，被炎症激活，从而进行吞噬以对抗炎症。而最近的研究发现，脂多糖（LPS）诱导后的小鼠海马中存在一种新型的LD积累小胶质细胞（LDAM）。这种新发现的小胶质细胞类型具有降低的吞噬能力，甚至释放促进年龄相关炎症的炎症介质[3]。另一方面，ROS作为细胞中的有效氧化剂，通过触发c-Jun-N-末端激酶（JNK）和甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）活性促进LDs的积累。综上所述，炎性因子和氧化应激可能驱动LDs在胶质细胞中的积累，也可能由LDs在胶质细胞中的积累驱动。
2、衰老：年龄增长是阿尔茨海默病等神经退行性疾病病因中最大的单一风险因素。小鼠软脑膜、皮质和纹状体的LDs也随着年龄的增长而增加[4]，类似地，在人体组织内，老年人大脑中富含脂质的小胶质细胞比年轻人更丰富。油红O阳性脂质负载细胞（LLC）被发现广泛分布于衰老的大脑中，其中检测到促炎细胞因子TNF-α的产生，它可能参与与年龄相关的神经炎症过程。除此之外，衰老过程中大脑能量代谢的轻微下降[5]，因此衰老大脑中发生的这些病理相关变化可能共同导致LDs的形成。
3、其他病理因素：富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）的脂解产物增加血脑屏障（BBB）转移系数，并诱导星形胶质细胞脂质积聚。此外，将星形胶质细胞暴露于多种营养应激源下24小时，即部分/完全营养缺乏、过量FFA和L-乳酸，通过上调星形胶质细胞中的糖原分解、有氧糖酵解和乳酸生成，选择性地促进星形胶质细胞中LDs的积累。其他的病理因素包括脂质分解缺陷等。
三、脂质运输和转化
1、胶质细胞-神经元耦合：乳酸作为大脑能量供应的底物一直是研究的重点。在大脑中，乳酸主要在星形胶质细胞中形成。星形胶质细胞神经元乳酸穿梭（ANLS）假说[6]提出，乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT）从胶质细胞转运到神经元，乳酸的代谢产物为脊椎动物细胞和果蝇的FAs合成提供了关键底物。在能源危机期间，脂肪酸以富含能量的三酰甘油的形式储存在LDs中，神经元中LDs含量较低，神经元线粒体利用LDs提供能量的能力较低[7]。与神经元相反，星形胶质细胞产生LDs并产生许多抗氧化剂，它们通过将代谢与神经元耦合而表现出内在的神经保护能力。星形胶质细胞既能从高兴奋性神经元运输FAs，又能将其储存在LDs中，并在饥饿和应激时通过FAs的β-氧化为大脑提供能量（图1）。几种载脂蛋白也在胶质细胞与神经元的脂质代谢偶联中发挥着重要作用，通过敲除MCT或MCT辅助蛋白的苍蝇同源物，研究人员观察到由西西里岛和Marf突变引起的胶质细胞LD积累减少，MCT水平的降低延迟了神经退行性变。
图1脂代谢中的星形胶质细胞-神经元偶联
（图源：Yang D, et al., Cell Biosci. 2022）
2、脂滴和线粒体的代谢与大脑的功能：线粒体作为细胞的“发电站”，对神经元的存活至关重要，线粒体功能和代谢的改变在一定程度上促进了神经退行性病变。近年来，以葡萄糖为中心的星形胶质细胞能量代谢观点受到挑战，人类皮质星形胶质细胞中的脂肪酸氧化和氧化代谢相关基因上调[8]，而星形胶质细胞内的线粒体可能是专门的细胞器。在这个章节，主要从大脑能量代谢的角度，探讨了LDs与线粒体之间的潜在作用。星形胶质细胞内的LDs被证实定位于线粒体和内质网附近，LDs流动性的降低进一步受到代谢应激和压力的抑制。在饥饿条件下，LDs与线粒体接触以促进FAs向线粒体的运输，从而为氧化磷酸化提供燃料。LDs与线粒体的接触不是一个随机事件，它受多个因素调节（图2）。几种参与线粒体融合/分裂的蛋白被发现影响LDs与线粒体的结合/分离。然而，LDs和线粒体之间的接触是线粒体融合/分裂的结果，还是两者之间的接触影响线粒体动力学，或者两者都存在仍未可知，LDs积累到线粒体是否会改变线粒体动力学，从而导致线粒体功能障碍的问题尚未研究。
图2 线粒体接触LDs的两种可能的拮抗作用
（图源：Yang D, et al., Cell Biosci. 2022）
四、细胞焦亡的信号通路
1、阿尔茨海默病：阿尔茨海默病是世界范围内最常见的神经退行性疾病，高磷酸化tau和Aβ斑块被认为是AD的两个主要病理特征[9]，近年来，LD在受损大脑中的累积作用才被提到了最前沿。胆固醇酯（CE）是过量胆固醇的储存产物，在正常的LD生物发生过程中可整合到LD核心。细胞内胆固醇积累破坏自噬通量，导致缺陷线粒体的Aβ清除率降低。值得注意的是，Aβ寡聚体促进神经元胞浆Ca2+浓度增加，阿尔茨海默病（AD）的钙（Ca2+）假说指出，神经元中钙信号处理不当是触发突触功能障碍和神经退行性变的关键事件。神经酰胺通过稳定β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE-1）促进Aβ的产生和积累，Aβ的积累刺激了鞘脂水解从而增加了AD中的神经酰胺水平。此外，富含神经酰胺的外泌体参与了斑块的形成，体外实验表明，星形胶质细胞衍生的外泌体加速了Aβ42的积累，并阻止了其胶质清除。
2、帕金森病：帕金森的特征是黑质多巴胺能（DA）神经元的进行性丢失或变性，以及DA神经元中a突触核蛋白的积累。LDs的脂解可能有助于PD，并且野生型α突触核蛋白结合到LD磷脂表面以减缓LDs的脂解。LDs对神经元中的a突触核蛋白毒性具有保护作用。过量的α突触核蛋白改变了人类神经元的中性脂质稳态，这些脂质改变至少部分导致了毒性。通过部分抑制硬脂酰辅酶a去饱和酶（SCD）来抑制油酸的生成，从而降低α-突触核蛋白的毒性，为帕金森病提供了一种合理的治疗方法。对PD脑样本的分析检测到几种神经酰胺的水平升高，包括单己糖神经酰胺、乳糖神经酰胺和鞘磷脂[10]，且GCase水平不足和活性降低也会通过影响蛋白磷酸2A（PP2A）活性增加α-突触核蛋白的积累。
3、脊髓侧索硬化症：脊髓侧索硬化症是最常见的运动神经元疾病，除了能量代谢失衡和细胞应激外，错误折叠蛋白的清除在ALS中起着重要作用。人类鞋面相关蛋白B（hVAPB）诱导的神经毒性途径调节器中的突变主要富集与LD动力学相关的蛋白质[11]，并通过结合TTC39B控制错误折叠蛋白质的降解。与野生型hVAPB相比，ALS8蛋白hVAPB与TTC39B的结合更弱。因此，LD的生物发生或清除错误折叠蛋白功能的缺陷在hVAPB介导的ALS中起着重要作用
五、总结与展望
脑内脂质代谢受损或病理因素导致脂质积聚和储存对神经退行性病变的影响日益受到关注。星形胶质细胞与脂质代谢密切相关，它们提供一个脂质缓冲系统，以减轻脂毒性神经元损伤，并通过与神经元的代谢耦合而显示出内在的能量供应和神经保护能力，而小胶质细胞感知饱和脂肪酸，并在中叶下丘脑协调炎症和神经元应激。综上所述，总之，脂质代谢的改变和细胞产生脂滴以控制许多关键的大脑功能的程度是显著的，大脑中脂质代谢的平衡，包括胆固醇和鞘脂，与神经胶质细胞有着密不可分的联系。神经胶质细胞中的脂滴不仅仅是病变大脑中一个简单的脂质储存细胞，它在氧化应激、神经炎症和能量代谢等神经退行性疾病的发生和发展中起着重要作用。进一步了解脂质代谢途径在胶质细胞和大脑中的整合方式，可能为某些神经退行性疾病的发病机制提供新的见解。同样重要的是，探索不同含LD的神经胶质细胞的功能表型，应该是试图延缓神经退行性疾病发病和进展的试验的基石。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13578-022-00828-0
基金支持：国家自然科学基金（81760261 、 82060219）；江西省科学基金（20192BCB23024、20202BABL206016）；南昌大学第二附属医院青年团队项目（2019YNTD12003）
通讯作者：应俊教授（左），华福洲教授（右）
（照片提供自江西省麻醉学重点实验室）
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完