Cell Death Dis︱唐铁山/郭彩霞团队揭示TMCO1缺失影响胼胝体发育的机制
撰文︱杨可言
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
胼胝体（corpus callosum）是哺乳动物中连接左右大脑半球最大的白质结构，由两亿左右的神经纤维构成，是大脑不同脑区间相互连接的重要联系[1,2]。其生理功能主要与大脑的认知功能相关，包括语言、抽象推理和大脑半球之间复杂的感觉信息的整合[3]。胼胝体的正常发育涉及多个步骤，需要多方面共同协作，包括正确的中间线结构的发育模式，神经元轴突达到中线并在轴突导向因子的作用下穿过中线到对侧半球的最终目标等重要部分[3]。胼胝体发育不全（agenesis of corpus callosum，AgCC）是一种大脑白质结构性异常病变，其病因具有复杂性，常成为其他精神和神经疾病的重要病理表征，例如自闭症、智力低下、多动症、精神分裂症等。在我国，包括胼胝体发育不良在内的神经系统出生缺陷患者呈显著上升趋势。
TMCO1（Transmembrane and Coiled-Coil Domains 1）是位于内质网的钙离子通道，在内质网钙离子稳态的维持中发挥重要作用。当内质网的钙离子浓度过高时，可以形成钙离子通道CLAC（Ca2+ load-activated Ca2+），排出内质网中过多的钙离子，维持胞内钙离子稳态[4]。TMCO1缺失可以导致人类的颅面胸发育不良（cerebro-facio-thoracic dysplasia，CFTD），主要表现为颅面胸畸形和痴呆，其中一半以上的患者具有明显的胼胝体发育不全的病理表征。目前，TMCO1功能缺失如何导致胼胝体发育不全仍是个谜。
2022年8月4日，中国科学院动物研究所唐铁山团队和北京基因组所郭彩霞团队在Cell Death & Disease上发表了题为“Ca2+ homeostasis maintained by TMCO1 underlies corpus callosum development via ERK signaling”的文章，揭示了TMCO1在小鼠胼胝体发育过程中的重要作用，也为TMCO1缺陷患者中出现的胼胝体发育不全（AgCC）表型提供了潜在预防和治疗策略。
Tmco1缺失小鼠在胚胎时期出现了严重的胼胝体发育缺失（AgCC）表型，这种表型也存在于成年时期（图1A, B）。考虑到胼胝体发育是在小鼠胚胎发育的第15天到16天，作者发现在胚胎发育的第16.5天出现了中间线胶质细胞结构的异常分布的现象，主要表现为胶质细胞由楔型结构（ glia wedge，GW）位置过度迁移至灰被（indusium grisum，IG）（图1C, D）和中间线轴突导向因子Slit2的异常分布（图1E）。
图1Tmco1缺失导致胼胝体发育异常
（图源：Yang KY, et al., Cell Death Dis, 2022）
根据前面的数据分析，推断中线胶质结构异常是Tmco1缺失小鼠AgCC的主要原因。FGF/ERK通路在调节中间线胶质细胞的迁移具有重要作用[5]。作者发现在Tmco1敲除鼠中，Fgf8和Fgf17均有一定程度的异位表达，主要表现在阳性信号向背侧的延伸和中间位置的表达细胞数目增多（图2A）。在端脑的发育过程中，ERK信号是由FGF信号驱动的。在Tmco1缺失的胚胎大脑中，ERK1/2磷酸化水平整体升高，特别是在IG区域（图2B，箭头）。在体外实验中证明，FGFs转录水平的提高以及FGF/ERK通路的过度激活都与胞浆内过高的钙离子浓度相关，提示细胞内钙信号的上调可能导致了FGF/ERK通路的过度激活。
图2Tmco1缺失导致FGF/ERK 通路过度激活的过程依赖于钙离子浓度
（图源：Yang KY, et al., Cell Death Dis, 2022）
为了验证FGF/ERK通路的过度激活导致中间线胶质细胞异常分布，最终导致胼胝体发育异常这一猜想，作者利用已经上市或者处于临床试验阶段的MEK抑制剂mirdametinib和selumetinib，对体内过度激活的ERK信号进行抑制。在经过mirdametinib和selumetinib治疗后，75%以上的Tmco1缺失小鼠恢复到了正常的胼胝体“U型”结构（图3A, E），两种药物均能有效地恢复Tmco1缺失导致的AgCC。中间线胶质细胞GW和IG的排布模式（图3C），其分泌的Slit2分布模式也可恢复到与野生型相似的模式（图3D）。说明在胚胎神经发育胼胝体形成时期，使用MEK抑制剂进行干预，有望预防TMCO1缺陷个体的胼胝体发育不全表型。
图3 MEK抑制剂可以恢复由Tmco1缺失导致的胼胝体发育不全表型
（图源：Yang KY, et al., Cell Death Dis, 2022）
图4 MEK抑制剂可以恢复由Tmco1缺失导致的胼胝体发育不全表型
（图源：Yang KY, et al., Cell Death Dis, 2022）
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-022-05131-x
中国科学院动物研究所博士生杨可言和赵松为论文的共同第一作者，北京基因组所郭彩霞研究员、动物研究所刘红美副研究员和唐铁山研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划和自然基金委项目的支持。
通讯作者：唐铁山（左一）郭彩霞（右一）
照片提供自：唐铁山/郭彩霞团队
【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)往期文章精选【1】Adv Sci︱隋婧课题组及合作者揭示认知老化的脑功能机制【2】Nat Neurosci︱新发现！人脑细胞特异性表达数量性状位点可识别精神和神经疾病的新风险基因【3】Trends Genet 综述︱周育斌/黄韵/何涟团队评述光遗传学在基因工程和转录程序设计中的应用及研究进展【4】Genome Biol︱都仁扎那团队开发单细胞多组学数据整合新方法【5】J Neurosci︱视觉形状通路存在概率依赖的快速双向可塑性，可实现“动态视觉显著性检测”
【6】Cereb Cortex︱高利霞/李新建团队揭示清醒狨猴丘脑对声音信息的编码受到听觉皮层的选择性调控【7】eClinicalMedicine︱荟萃分析：重复经颅磁刺激对帕金森病的疗效【8】NSMB | 从药理、结构到配体发现：血清素5A亚型受体的系统研究【9】PNAS︱许琪团队发现重度抑郁症DNA甲基化生物标志物BICD2并揭示其作用机制【10】Transl Psychiatry︱乔志宏课题组揭示过度暴露于新冠信息会放大情绪困扰优质科研培训课程推荐【1】宏基因组与代谢组学R语言分析及可视化实操研讨会（8月27日 腾讯会议）论坛/研讨会预告【1】直播预告︱Brain Talk 院士论坛第三期：脑缺血和类脑器官【2】论坛预告︱脑·机智能融合——让大脑连接未来，脑科学主题论坛首次登陆！
参考文献（上下滑动阅读）
1. Richards LJ, Plachez C, Ren T. Mechanisms regulating the development of the corpus callosum and its agenesis in mouse and human. Clin Genet. 2004;66(4):276-89.
2. Tomasch J. Size, distribution, and number of fibres in the human corpus callosum. The Anat Rec. 1954;119:119–35.
3. Edwards TJ, Sherr EH, Barkovich AJ, Richards LJ. Clinical, genetic and imaging findings identify new causes for corpus callosum development syndromes. Brain. 2014;137(Pt 6):1579-613.
4. Wang QC, Zheng Q, Tan H, Zhang B, Li X, Yang Y, et al. TMCO1 Is an ER Ca(2+) Load-Activated Ca(2+) Channel. Cell. 2016;165(6):1454-66.
5. Clegg JM, Conway CD, Howe KM, Price DJ, Mason JO, Turnbull JE, et al. Heparan sulfotransferases Hs6st1 and Hs2st keep Erk in check for mouse corpus callosum development. J Neurosci. 2014;34(6):2389-401
本文完