溶酶体（Lysosome）是细胞内广泛存在的一种单层囊状酸性细胞器，囊腔内侧pH稳定在4.6-5，腔内富含多种最适pH处于溶酶体酸性范围内的水解酶，溶酶体利用这些水解酶消化、水解内吞入胞体的异常蛋白质，发挥其吞噬及降解功能。溶酶体腔内富含多种离子，除H+以外，还存在大量Ca2+、Na+、 K+ ，这些离子通过复杂的离子通道和转运体维持溶酶体腔内的离子平衡，当质子泵将H+运入膜内时，其他离子通道可以通过直接释放质子和反离子途径将溶酶体内pH维持在一定范围内，从而保证溶酶体内水解酶具有最佳活性。在神经退行性疾病发病机制的多种研究中均发现了溶酶体生理功能异常，因此研究溶酶体离子通道在神经退行性疾病的发生发展中扮演的角色，也为研究神经退行性疾病治疗靶点提供了新的思路。TMEM175是一种新发现的溶酶体离子通道，多种GWAS研究均表明TMEM175相关基因位点是帕金森病、系统性硬化等多种神经退行性疾病的高风险位点。近日，南昌大学第二附属医院应俊、华福洲团队在Neurobiology of Disease上发表了题为“TMEM175: A lysosomal ion channel associated with neurological diseases”的综述文章，总结了TMEM175的结构、调节和功能特性相关的研究进展，列举了TMEM175与神经系统疾病发生发展相关的证据，指出了TMEM175作为治疗靶点的潜在价值，为神经退行性疾病的治疗提供了新的方向。（拓展阅读：华福洲/应俊团队往期进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Cell Biosci 综述︱神经胶质细胞中的脂质代谢和储存：在大脑发育和神经退行性疾病中的作用）过去研究普遍认为TMEM175是一种具有特殊结构的钾离子通道，它没有典型K+选择性离子通道含有的特殊TVGYGD基序，只有两个保守的RxxFSD基序，在蛋白质构象变化过程中作为锚点维持通道的四级结构。hTMEM175（human TMEM175）蛋白为同源二聚体结构，每个单体由2 × 6个跨膜螺旋（TM）组成（图1），通道内部具有各种氨酸残基侧链形成的氨酸收缩。异亮氨酸收缩是通道最狭窄的部位，是K+高选择性的基础，它类似于一种离子门，可以通过改变氨基酸残基的排列改变孔径大小，从而将通道转为类似于门控通道的开放和关闭状态。和其他典型的钾离子通道一样，TMEM175对许多阳离子具有渗透性，包括Ca2+、Na+、 Rb+、K+等，并且在中性环境下，TMEM175对K+的通透性比其他离子更强[1]。但是最新研究表明，在溶酶体的生理条件下，也就是管腔液为酸性时，TMEM175对质子的选择性远高于对K+的选择性，并且TMEM175对质子的选择性运输可以不依赖于K+运输而独立存在，这颠覆了之前对TMEM175是钾离子通道的认知，表明TMEM175实际上可能是作为质子通道在人体溶酶体内发挥作用[2]。
1. 非生理性调控因子：鉴于TMEM175结构的特殊性，它的体外调控因子也不同于正常钾离子通道，传统钾离子通道抑制剂，如四乙基铵和奎宁并不能有效调节TMEM175活性。小分子化合物DCPIB和ML-6733可以增强TMEM175对质子和K+的通透性。氨基吡啶（4-AP）可以抑制TMEM175的阳离子电流，降低K+的通透性[3]。
2. 生理性调控因子：花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）是细胞代谢产生的常见不饱和脂肪酸之一，它可以增强TMEM175对质子和K+的通透性，在生理条件下对TMEM175起调控作用[1]。研究表明蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）能通过和TMEM175形成复合物从而影响TMEM175通道的开放，过去普遍认为AKT可以增加通道的K+通透性，但是最近发表的新研究认为AKT对TMEM175的激活作用并不确切[2, 4]。抗凋亡蛋白Bcl-2（antiapoptotic protein Bcl-2）能直接抑制TMEM175的活性，降低通道对K+的通透性。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是线粒体呼吸的副产物，它可以促进TMEM175的激活，而TMEM175的过表达又能促进ROS的累积，形成正反馈循环[5]。但是，由于以上研究几乎均是基于TMEM175是钾离子通道这一基础进行的，除AA外的调控因子能否增加TMEM175对质子的通透性仍需要更多研究结果佐证。1. 对溶酶体功能的影响：作为溶酶体离子通道，TMEM175的功能通过影响溶酶体正常生理功能发挥作用。同前文所述，离子通道异常会改变溶酶体腔内pH值，TMEM175功能缺失导致溶酶体内酸度下降，由于溶酶体腔内酸碱环境偏离了水解酶的最适pH，溶酶体内水解酶活性下降，最终导致溶酶体的自噬和降解功能受损。TMEM175缺失可以加速自噬体和溶酶体的融合，但是溶酶体内自噬底物的清除速度明显减慢，异常蛋白质大量沉积于溶酶体内部，最终导致细胞死亡[6, 7]。2. 对线粒体功能的影响：TMEM175对线粒体功能的影响主要通过影响溶酶体降解功能发挥作用。TMEM175缺失导致溶酶体难以清除异常线粒体，线粒体自噬通路受阻，受损线粒体难以再循环和再生，使得细胞内ATP产量不足和ROS累积，导致细胞受损，甚至凋亡[5, 8]。TMEM175可能通过ROS激活S6K1、4EBP1/elF4E、MAPK等凋亡通路导致细胞凋亡，但是由于TMEM175和ROS之间存在正反馈通路，并没有直接证据能证明TMEM175是通过激活ROS下游凋亡通路直接介导凋亡，还是由ROS激活TMEM175后通过其他通路介导凋亡。1. 帕金森病：帕金森病的病理机制错综复杂，其中线粒体呼吸和能量产生异常以及溶酶体对蛋白质的降解功能异常是关键因素。帕金森病的典型病理特征包括大量的路易小体的异常沉积以及黑质多巴胺能神经元的大量损伤和凋亡。α突触核蛋白（α-synuclein）是路易小体的主要成分，对神经元细胞具有毒性作用，它主要由溶酶体内组织蛋白酶（Cathepsin D，CTSD）降解，TMEM175功能异常导致CTSD活性降低，进一步加剧了α突触核蛋白的沉积，导致正常功能的神经元大量凋亡[9]。此外，最新的研究同样表明，TMEM175功能异常导致的线粒体自噬异常和细胞氧化应激也可能是导致神经元凋亡的机制之一。
2. 阿尔兹海默病：神经元外β淀粉样蛋白(Aβ) 以及过度磷酸化tau蛋白的大量积累是AD的主要病理特征，在阿尔兹海默病中也观察到自噬功能障碍和线粒体功能障碍，Aβ还可以引起Bcl2的下调，这与TMEM175功能异常引起的生理改变相吻合，提示TMEM175有可能是阿尔兹海默症的潜在风险位点[9, 10]。但矛盾的是，也有GWAS分析指出TMEM175风险等位基因与阿尔兹海默病共病理无关[11]。因此，TMEM175与阿尔兹海默病之间的联系还需要进一步探索。3. 系统性硬化症和多发性硬化：GWAS分析显示TMEM175是系统性硬化症高风险位点之一，TMEM175的突变与系统性硬化的具体关联在各种研究中缺乏研究证据，但溶酶体自噬系统受损可能是连接系统性硬化和TMEM175的关键[12]。多发性硬化和TMEM175是否具有相关性也有待讨论，但是其治疗药物氨基吡啶可以抑制TMEM175，TMEM175可能通过影响线粒体产能和更新在多发性硬化的病理变化中发挥作用[3]。总之，TMEM175为自身免疫性疾病的研究和治疗提供了新的方向。
TMEM175是溶酶体膜上的离子通道，能够运输质子和K+。在中性环境下，溶酶体的主要K+电流由TMEM175介导，但在溶酶体的酸性生理环境中，TMEM175充当质子通道，由细胞脂质和溶酶体腔内的质子控制，维持溶酶体水解酶的最佳活性和溶酶体自噬功能，并且和线粒体自噬密不可分。TMEM175的异常表达影响细胞生理功能，与许多神经系统疾病的发病密切相关。目前对TMEM175的研究还处于表浅阶段，一些研究甚至报告了相互矛盾的结果，并且关于TMEM175作为离子通道的特性，TMEM175过表达对细胞是有害还是有益，以及溶酶体的功能是否在一定范围内上调，还存在很多争议。重要的是，TMEM175的新发现为溶酶体相关神经系统疾病的研究提供了新的方向和新的治疗靶点。有效调节和激活TMEM175的药物可能有助于预防TMEM175突变个体的神经系统疾病。在TMEM175缺乏的患者中，使用调节TMEM175的药物进行个体化治疗可能会减缓某些神经退行性疾病的进展。
原文连接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996123002590?via%3Dihub第一作者 吴珞珈（左一）；通讯作者 华福洲（中间）； 通讯作者：应俊（右一）江西省麻醉学重点实验室是江西省麻醉学首个省级平台。经过近几年的建设，逐渐形成以下研究方向：一、聚焦围术期麻醉手术对重要器官影响及机制研究；二、探索麻醉手术对神经认知的影响及机制研究；三、探索前低温、麻醉药物对重要器官功能的影响及机制；四、依托临床，研发围术期医疗器械的研发和转化。采用多组学等探索代谢重编程对心，脑等重要器官炎症免疫的影响及机制。
华福洲，科室副主任，主任医师，博导，江西省麻醉学重点实验室执行主任。中国侨联特聘专家委员会委员；中华医学会麻醉学分会-基础与应用研究学组委员；荣获中国侨届贡献奖“一等奖”；江西省“双千计划”首届自主培养类高端人才，江西省科技进步奖3项。研究方向麻醉手术对神经认知功能的影响及机制。发表BBI、Journal of Neuroinflammation、Cell & Bioscience等SCI论文60余篇。授权国家专利28项。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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