Nature Reviews | 肠道微生物群在免疫与炎症疾病中的作用 （完整版）

Abstract

The mammalian intestine is colonized by trillions of microorganisms, most of which are bacteria that have co-evolved with the host in a symbiotic relationship. The collection of microbial populations that reside on and in the host is commonly referred to as the microbiota. A principal function of the microbiota is to protect the intestine against colonization by exogenous pathogens and potentially harmful indigenous microorganisms via several mechanisms, which include direct competition for limited nutrients and the modulation of host immune responses. Conversely, pathogens have developed strategies to promote their replication in the presence of competing microbiota. Breakdown of the normal microbial community increases the risk of pathogen infection, the overgrowth of harmful pathobionts and inflammatory disease. Understanding the interaction of the microbiota with pathogens and the host might provide new insights into the pathogenesis of disease, as well as novel avenues for preventing and treating intestinal and systemic disorders.

01

肠道微生物群介导的肠道免疫系统的发展

a. 分段丝状细菌(Segmented filamentous bacteria, SFB)和其他共生微生物活化固有层的树突状细胞(DCs)和巨噬细胞产生细胞因子以诱导活化 TH17 细胞和 TH1 细胞 (IL‑1β, IL‑6, IL‑23 对应于TH17 细胞；IL‑12 可能对应于TH1 细胞，IL‑12 在体内肠道中对 TH1 细胞的作用有待确认)。TH17 细胞可以通过 IL‑22—REGIIIγ 依赖的方式调节肠道微生物群落。Clostridium spp. clusters IV 与 XIVa，PSA+ Bacteroides fragilis 和其他的微生物群能够刺激肠道的上皮细胞，T 细胞，固有层的树突状细胞和巨噬细胞促进FOXP3+TReg 细胞的发育和(或)活化。

b. 微生物群能够刺激肠道的上皮细胞和树突状细胞从而促进固有层中产生 IgA 的 B 细胞和浆细胞 (IgA-producing B cell and plasma cell) 的分化形成。肠道上皮细胞的 Toll 样受体 (TLR) 的激活会诱导 B 细胞活化因子 (BAFF) 和增殖诱导配体 (APRIL) 的分泌，促进产生 IgA 的浆细胞的分化形成。肠道上皮细胞也能产生胸腺基质淋巴蛋白 (TSLP) 以促进树突状细胞表达 BAFF 和 APRIL。各种类型的树突状细胞如 pDCs, TIP DCs, TLR5+DCs 分泌 BAFF，APRIL，一氧化氮 (NO)，视黄酸 (retinoic acid) 和肿瘤坏死因子 (TNF)，以促进 B 细胞中激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 和 IgA 类别转换的表达。滤泡树突状细胞 (Follicular DCs, FDCs) 还可以在集合淋巴结和分离的淋巴滤泡中诱导产生 IgA 的浆细胞的分化形成。由固有层 B 细胞产生的 IgA 分泌到肠腔中 (SIgA)，进而改变微生物群的组成和功能。

c. 表达 RORγt 并产生 IL-22 的先天性淋巴细胞 (RORγt+ILC3s) 可以通过诱导肠道上皮细胞中的 REGIIIγ 来调节肠道微生物组。微生物群则可以通过未知的机制正向调节 RORγt+ILC3s 产生 IL-22 。此外，微生物群还可以通过诱导内皮细胞分泌 IL-25 作用于固有层的 IL-17RB+ 树突状细胞(IL-17RB+DCs) 和 IL-25 激活的树突状细胞亚群(IL‑25‑activated DC subset) 抑制 RORγt+ILC3s 产生 IL-22。

TIPs: 

T helper(TH)cells：辅助性 T 细胞  

regenerating islet‑derived protein 3γ (REGIIIγ)：再生胰岛衍生蛋白3γ

lamina propria：固有层 

Segmented filamentous bacteria(SFB)：分段丝状细菌 

dendritic cells (DCs)：树突状细胞 

polysaccharide A (PSA)：多糖 A

Bacteroides fragilis：脆弱拟杆菌   

forkhead box P3 (FOXP3)：叉头框蛋白 

regulatory T (TReg) cells：调节性 T 细胞  

plasmacytoid DCs(pDCs)：细胞样树突状细胞

TNF and inducible nitric oxide synthase (iNOS)‑producing DCs (TIP DCs)：产生肿瘤坏死因子和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的树突状细胞 

Follicular dendritic cells(FDCs)：滤泡树突状细胞 

Peyer’s patches：集合淋巴结  

retinoic acid receptor‑related orphan receptor‑γt(RORγt)：视黄酸受体相关的孤儿受体-γt 

Innate lymphoid cells (ILCs):  先天性淋巴细胞 CX3 CR1, CX3 C‑chemokine receptor 1 

CX3C‑chemokine receptor 1(CX3CR1)：CX3C 趋化因子受体  

serum amyloid A protein(SAA)：血清淀粉样蛋白 A

transforming growth factor‑β(TGFβ)：转化生长因子-β

02

微生物群对肠道病原菌定植的直接和间接抵抗

左手边表示病原菌和共生菌的直接竞争机制。肠道中的原居民共生菌会直接抑制入侵病原菌的定植和(或)增殖。共生菌可以通过竞争获取营养物质如碳水化合物，氨基酸和有机酸而战胜病原菌。此外，共生的细菌菌株如多形拟杆菌 (Bacteroides thetaiotaomicron) 能够分解代谢粘蛋白产生岩藻糖，从而抑制致病性大肠杆菌(Escherichia coli) 的毒力因子表达。与此同时，肠道致病菌已经进化出了相应的策略对抗共生菌的竞争。一些病原菌可以直接通过 VI 型系统 (T6SS) 分泌系统直接杀死与它们竞争的共生菌。病原菌诱导的炎症会导致上皮细胞更新增加，提供选择性促进病原菌生长的营养素。而且，病原菌可以定位于上皮细胞相关的生态位 (该生态位缺乏共生菌) 并且利用上皮细胞附近的营养物质从而避免和原居民微生物直接竞争。右手边表示共生菌和病原菌直接的间接竞争机制。共生菌分解代谢多糖产生的短链脂肪酸 (SCFAs) ，比如可以增强肠道上皮细胞屏障功能的乙酸。此外，共生微生物群也可以促进上皮细胞粘液的产生和抗菌肽如 REGIIIγ 的释放，从而限制病原菌的定植和增殖。先天免疫细胞如肠道驻留的巨噬细胞，中性粒细胞，一些 3 型 先天性淋巴细胞 (group 3 innate lymphoid cells，即 ILC3s)，TH17 细胞，TH1 细胞以及产生 IgA 的 B 细胞和浆细胞 (IgA-producing B cell and plasma cell) 都可以被微生物群活化以限制病原菌的定植。 

关于 VI 型系统 (T6SS) 的微生物之间竞争的其他例子：

Tips:

regenerating islet‑derived protein 3γ (REGIIIγ): 再生胰岛衍生蛋白3γ

03

肠道微生物群在炎症性肠病(IBD)中的保护和致病作用

在体内平衡 (homeostasis) 时 (左手边)，肠道微生物群对肠道免疫的发展起重要作用。一些共生菌往往具有抗炎活性。那些容易引起结肠炎的致病菌会直接被有益的共生菌抑制，这种抑制机制部分会通过诱导调节免疫反应而发挥作用，该过程具体会涉及TReg 细胞，IL‑10，REGIIIγ。在炎症性肠病中 (右手边) ，遗传因素 (例如 Nod2，Atg16l1， Il23r 的突变) 和环境因素 (如感染，压力和饮食) 的共同作用会导致微生物群落的破坏，即生态失调 (dysbiosis) 。生态失调导致保护性的细菌减少和 (或) 容易引起结肠炎的致病菌累积，从而导致了慢性炎症的发生，该过程具体涉及 TH1 细胞和 TH17 细胞的过度活化。图中虚线表示有益菌对病原菌的抑制作用消失。在某些情况下，病原菌可以转移到宿主并且在宿主没有遗传易感性的前提下造成疾病的发生。 是否有未分类的细菌在 IBD 的发病机制中起作用尚不清楚。 

TIPs：

GALT, gut‑associated lymphoid tissue：肠相关淋巴组织

nucleotide‑binding oligomerization domain 2 (Nod2) ：核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2 基因

autophagy‑related gene 16‑like 1 (Atg16l1) ：自噬相关16 样蛋白 1 基因 

interleukin‑23 receptor (Il23r)：白介素 23 受体基因

04

肠道微生物群影响非肠道的自身免疫疾病

分段丝状细菌 (Segmented filamentous bacteria, SFB) 的定植能够诱导肠道中 TH17 细胞的发育。这些 TH17 细胞可能迁移到肠道以外的环境影响全身和中枢神经系统 (CNS) 的免疫；同时，肠道中增加的 TH17 细胞也能够增强肠道中致病性的自身抗原特异性 T 细胞的扩增并引起 CNS 的炎症。与此相反，「有益」的共生菌能够通过诱导 FOXP3+TReg  细胞减弱 CNS 的炎症。被诱导的 TH17 细胞还可以通过促进 B 细胞产生自身抗体引发自身性免疫关节炎（图中未显示）。此外，微生物群诱导的 IL‑1β 信号通过诱导 TH17 细胞参与类风湿关节炎的发展。IL-1受体（IL-1R）拮抗剂能够阻断 IL-1β 信号传导并且消除关节炎症。微生物群落中的平衡与否决定着宿主对 1 型糖尿病 (T1D) 的易感性。在非肥胖糖尿病小鼠中，因骨髓分化初级应答蛋白 88 (myeloid differentiation primary-response protein 88, MYD88) 缺乏导致的厚壁菌门/拟杆菌(Firmicutes/Bacteroidetes) 比率降低与 1 型糖尿病的风险减弱相关。SFB 诱导的 TH17  细胞能够通过未知的机制保护宿主抵抗2型糖尿病 (T2D) 的发展。让新生小鼠而不是成年小鼠定植微生物能够降低肠道中的恒定型自然杀伤 T (invariant natural killer T, iNKT) 细胞的积累，从而防止肺部的过敏性炎症。最后，微生物产生的化合物能够通过 B 细胞内在的 MYD88 信号传导刺激外周 B 细胞而抑制 IgE 的产生。 外周 IgE 水平的降低导致嗜碱性粒细胞 (basophils) 的数量减少，从而减少过敏性气道炎症的发生风险。

TIPs：

central nervous system (CNS)：中枢神经系统

Multiple sclerosis：多发性硬化症 

experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)：实验性自身免疫性脑脊髓炎 

Pancreatitis：胰腺炎 

forkhead box P3 (FOXP3)：叉头框蛋白 

参考文献

Kamada N, Seo S U, Chen G Y, et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2013, 13(5): 321.

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